L’angiœdème bradykinique est une maladie génétique rare, qui se caractérise par des épisodes récurrents de gonflements (œdèmes) situés au niveau du visage, des muqueuses et des organes internes, parfois susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.
Étymologie œdème : gonflement, angio- : vaisseau (sanguin)
Nomenclature Selon Orphanet, l’angiœdème bradykinique est également dénommé angio-œdème héréditaire (AOH), angiœdème à kinines, angiœdème non histaminique ou œdème angioneurotique (OAN) Orphanet.
Le terme « œdème angioneurotique héréditaire » est désuet, car on supposait qu’il était purement lié au stress suscité par un traumatisme émotionnel et / ou des névroses. Cette image imprécise de l’angiœdème bradykinique a conduit de nombreux malades à être qualifiés à tort d’instables mentaux ; on refusait souvent de traiter leurs symptômes qui étaient atrocement douloureux, notamment en cas de gonflement à l’intérieur de l’appareil gastro-intestinal, de la vessie et des organes reproducteurs. La médecine moderne a depuis lors discrédité cette théorie, retirant ainsi le terme « neurotique » de son nomHereditary Angioedema.
Types Il existe trois types d'angiœdème bradykinique , correspondant à des mutations différentes sur le gène de protéine : Type 1 – taux réduits de C1INH (85 %) ; Type 2 – taux normaux de C1INH mais fonction réduite (15 %) ; Type 3 – anomalie non détectable de C1INH, survient dans un mode dominant lié à X, affectant en conséquence essentiellement les femmes ; il peut être exacerbé par la grossesse et l'utilisation de contraceptifs oraux (initialement décrit par Bork en 2000, fréquence exacte incertaine).
Épidémiologie La prévalence de l'angiœdème bradykinique est estimée entre un cas sur et un cas sur environ. On estime à personnes le nombre de patients atteints d'angiœdème bradykinique en Europe. Pour la France, l'estimation se situe autour de malades. La plupart du temps, les premiers symptômes apparaissent vers l'âge de 10 ou 20 ans. L’angiœdème bradykinique concerne les femmes et les hommes à la même fréquence.
La fréquence est cependant probablement sous-estiméeB de Wazières & al. ; L'œdème angio-neurotique héréditaire : une urgence médicale sous-estimée : à propos de 33 cas (de 1973 à 1990) = Hereditary angio-oedema:an underestimated threatening disease:a report of 33 cases ; Annales de dermatologie et de vénéréologie ; ISSN 0151-9638 ; 1995, vol. 122, no1-2, pp. 11-15 (27 ref), Résumé Inist/CNRSJ.L. Dupond, Ph. Humbert, B. Hor, D. Wendling, B. de Wazières, Th. Fest, D. Vuitton (1992), L'œdème angio-neurotique héréditaire : une maladie congénitale sous estimée. À propos de 36 cas (XXVIIème Congrès de la SNFMI Société Nationale Française de Médecine Interne) ; La Revue de médecine interne ; Volume 13, Issue 7, December 1992, Pages S402 (Résumé) .
Causes Il existe quelques formes acquises d'angiœdème bradykinique, d'origine allergiqueE. Delaporte, M. Géniaux, J.-P. Lacour, L. Vaillant (2002), Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte Urticaire et œdème de Quincke ; Examen National Classant (Module transdisciplinaire 8 : Immunopathologie, réactions inflammatoires) ; Ann Dermatol Venereol ; 129:2S83-2S89P Bielefeld, M Guiguet, P Meyer, RO Casasnovas, D Caillot, JF Besancenot (1994), Œdème angioneurotique acquis et lymphome de bas grade : problèmes thérapeutiques. À propos de deux nouvelles observations ; La Revue de médecine interne, Volume 15, Supplement 1, 1994, Page 138s (Résumé) et éventuellement médicamenteuse (allergie à l'hydroxychloroquine par exemple)
Sinon la maladie est héréditaire à transmission autosomique dominante mais ne se déclare pas forcément ; un défaut génétique induit alors un déficit en inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH), dont le gène est SERPING1. Soit l’organisme produit une quantité trop faible de cette protéine (angiœdème de type 1), soit cette protéine n’est pas fonctionnelle (angiœdème de type 2). Les angiœdème bradykinique de type 1 sont cinq à six fois plus fréquents que les type 2. Il a été décrit plus de 200 mutations causales de la maladieHAEdb-C1 inhibitor gene mutation database. http://hae.enzim.hu/stat.php. 2008. 7-1-2010. (nach ).. La transmission est de type autosomal dominant : chaque enfant d' un patient atteint aura un risque sur deux d'être lui aussi atteint, le taux de mutation de novo est de 1/4 : tous les patients n'ont pas un de leurs parents atteintAgostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:S51–131..
Le C1-INH joue un rôle régulateur dans deux systèmes de réaction vitaux dans l’organisme : le système de contact de la coagulation sanguine et le système du complément du système immunitaire. Dans le cas de l’angiœdème bradykinique, un déficit en C1-INH dans les deux systèmes peut contribuer à la formation d’œdème ; le peptide bradykinine semble toutefois jouer le rôle central dans le système de contact. La libération de bradykinine intervient à la fin d’une cascade de réactions, qui est déclenchée par l’organisme en réponse à une lésion. Le peptide fait en sorte qu’une quantité accrue de liquide passe hors des vaisseaux dans les tissus, ce qui entraîne la formation d’œdèmes. Dans le même temps, il dilate les vaisseaux et déclenche les contractions des muscles lisses, qui provoquent les crampes et les douleurs. Normalement, la libération de bradykinine dépend du taux de kallikréine qui est limitée par l’action de C1-INH ; en cas de déficit en C1-INH, une quantité de bradykinine sensiblement plus élevée que nécessaire est libérée.
Le déficit en C1-INH joue également en diminuant la concentration en C2 et C4, facteurs du système du complément. La baisse de ces facteurs n'a pas un rôle très clair dans la maladie mais constitue un marqueur diagnostic.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion utilisés pour abaisser la pression artérielle peuvent également déclencher de sévères crises d’œdèmes, en raison de leur effet sur le métabolisme de la bradykinine. Les crises peuvent également être favorisées par la prise d'une contraception orale ou d'un traitement substitutif de la ménopause ainsi que par la présence d'Helicobacter pylori dans l'estomac. Dans de nombreux cas, le déficit en C1-INH est dû à des causes inconnues (angiœdème idiopathique).
Les maladies auto-immunes peuvent également provoquer un déficit en C1-INH. Dans ces cas là, l’affection est appelée angiœdème bradykinique acquis.
Tableau clinique Les premières crises débutent durant l'enfance, entre 8 et 12 ans. La fréquence, de celles-ci est variable, en moyenne de 8 à 9 crises par an. Elles sont rares avant 1 an et tendent à s'exacerber à l’adolescence.
Il n’existe souvent aucune cause directe identifiable, bien que des traumatismes légers et autres stimuli (stress par exemple) puissent être à l’origine des crises, ce qui fait qu'un traitement prophylactique est poposée avant la réalisation d'un acte médical agressif. Généralement, aucune démangeaison ni urticaire ne sont associées aux crises, étant donné qu’il ne s’agit pas d’une réaction allergique. Un œdème évolue progressivement sur 12 à 36 heures, puis régresse spontanément en 2 à 5 jours. Ces crises sont souvent précédées de prodromes (signes avant-coureurs) à type de fatigue, rashs cutanés ou douleurs musculaires.
Les œdèmes cutanés provoquent souvent des rougeurs et des douleurs, mais pas de démangeaisons. Ils affectent le plus souvent la peau ou les muqueuses du visage, les extrémités ou les parties génitales et peuvent défigurer.
Les gonflements au niveau des voies aériennes supérieures (larynx, nez, langue) sont particulièrement dangereux, car ils peuvent provoquer une suffocation s’ils ne sont pas traités à temps, le délai entre le début des symptômes et la suffocation pouvant être très court (quelques dizaines de minutes). L'angiœdème du pharynx et du larynx se manifeste comme un œdème de Quincke.
Les formes digestives sont souvent confondus avec ceux d’une colique abdominale ou d’une appendicite. Ils se caractérisent par des douleurs abdominales pouvant être accompagnées de nausées ou d'une diarrhée. Il peut exister une ascite. Les crises gastriques peuvent durer de 1 à 5 jours en moyenne, et peuvent nécessiter une hospitalisation pour une prise en charge efficace de la douleur et hydratation. Les crises abdominales sont connues pour provoquer une augmentation significative de la numération leucocytaire des patients, habituellement de l’ordre de 13 à . À mesure que les symptômes commencent à régresser, la numération commence elle aussi à diminuer lentement, se normalisant dès lors que la crise cède.
L’angiœdème bradykinique provoque aussi un gonflement à divers autres endroits, la plupart du temps, au niveau des membres, des parties génitales, du cou, de la gorge et du visage. La douleur associée à ces gonflements varie de désagréable à atroce, en fonction de la localisation et de la sévérité.
Il est impossible de prévoir à quel endroit et quand se produira le prochain œdème. En moyenne, la plupart des personnes atteintes d’angiœdème bradykinique ont une crise par mois, Cependant, chez certains patients, l’angiœdème se produit chaque semaine, et chez d’autres, seulement une ou deux fois par an. Une personne atteinte de cette maladie sur trois connaît au moins une fois dans sa vie une crise potentiellement mortelle.
Diagnostic Le diagnostic peut être retardé de plusieurs années, ses symptômes ressemblant à ceux de maladies plus fréquentes, telles qu’une allergie ou une colique intestinale. L’échec de la réponse aux antihistaminiques ou aux corticoïdes livre une indication importante, en permettant une différenciation par rapport aux réactions allergiques. Le diagnostic est particulièrement difficile à poser chez les patients souffrant exclusivement de crises gastro-intestinales. Outre l’étude des antécédents familiaux, qui fournit la preuve de la maladie, seule une analyse en laboratoire peut en dernier ressort apporter des certitudes. En règle générale, ce n’est pas le déficit en C1-INH lui-même qui est établi, mais une baisse du taux du facteur du complément C4. Celui-ci intervient dans la chaîne de réaction du système du complément, qui est constamment hyperactif en raison de l’absence de régulation par C1-INH. Le taux de C4 peut être cependant normal et le diagnostic est alors affirmé par la mesure de la concentration de la C1-INH (type 1) ou de l'activité de cette dernière (type 2).
Un dosage de la C4 doit être fait chez les autres membres de la famille.
Le test génétique (recherche d'une mutation sur le gène SERPING1) n'est pas nécessaire pour établir le diagnostic. Plus de 400 mutations ont été identifiées.
Traitement La prise en charge des angiœdèmes bradykiniques a fait l'objet de la publication de recommandations par plusieurs groupes d'experts internationaux en 2012 et en 2013 (recommandations américaines).
Traitement de la crise Il a pour objectif d’arrêter aussi vite que possible la progression ultérieure de l’œdème, ce qui peut sauver la vie du patient, notamment en cas de crise laryngée. Un concentré de C1-INH, extrait de sang de donneur, peut être administré par voie intraveineuse. Il existe également une forme recombinante de la protéine.