L’hydroxychloroquine (HCQ) est un médicament indiqué en rhumatologie , pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices.. Commercialisé sous forme de sulfateLe HCQ est commercialisé par Sanofi (sous les marque "Plaquenil", "Quensyl" et "Plaquinol") et d'autres producteurs ("Axemal", "Dolquine")., il est l'un des médicaments essentiels recensés par l'OMS.
En 2021, cette molécule a d'abord fait l'objet de recherches non concluantes concernant la lutte contre le coronavirus SARS-CoV-2, puis suscité une vive controverse, détaillée ci-dessous.
Histoire Les propriétés fébrifuges et antipaludiques de l'écorce amère de l'arbuste quinquina originaire d'Amérique du Sud sont connues en Europe au .
En 1820 les pharmaciens français Caventou et Pelletier isolent l'amer ou alcaloïde qui en est le principe actif, auquel ils donnent le nom de quinine.
En 1934, un chimiste allemand, Hans Andersag, synthétise la chloroquine, un dérivé de la quinoléine, le noyau aromatique de la quinine.
Dans les années 1960, en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, la chloroquine et l'hydroxychloroquine sont prescrites, notamment en rhumatologie.
Très utilisées à titre préventif par les voyageurs, les fonctionnaires et les soldats qui se rendent dans des pays où sévit le paludisme et certaines infections tropicales, la quinine était consommée couramment dans des sodas comme la version primitive de l'Indian Tonic de Schweppes.
En 2020, en raison de propriétés anti-virales in vitro, l'intérêt de l'hydroxychloroquine est étudié, notamment chez les patients en début d'infection par le coronavirus SARS-CoV-2.
La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont commercialisées en France sous forme de sulfates, respectivement sous les marques Nivaquine et Plaquenil.
L'hydroxychloroquine était délivrée sans ordonnance jusqu'en ..
Caractéristiques physico-chimiques L'hydroxychloroquine est chimiquement apparentée à deux autres antipaludéens : la quinacrine et la chloroquine. Elle partage avec cette dernière une structure de type 4-amino-quinoléine et n'en diffère que par un groupe hydroxyle (OH) en bout de chaîne. Elle se présente également sous la forme de deux énantiomères car elle est chirale. En effet, l'atome de carbone en α de l'amine et qui porte un substituant méthyle est asymétrique, comme dans la chloroquine. Les différences dans les propriétés pharmacologiques de chaque énantiomère de l'hydroxychloroquine sont vraisemblablement du même ordre que celles observées avec la chloroquine.
Le sulfate d'hydroxychloroquine est une poudre cristalline blanchâtre, soluble dans l'eau, presque insoluble dans l'alcool, le chloroforme et l'éther..
Pharmacocinétique et métabolisation L'hydroxychloroquine a une pharmacocinétique proche de celle de la chloroquine : absorption gastro-intestinale rapide, élimination par les reins. Une fois dans le tractus digestif, la molécule passe facilement dans le sang pour atteindre son taux plasmatique maximal en (taux qui persistera en raison d'une forte liaison aux protéines plasmatiques). La molécule a ensuite un marqué pour le foie et le rein, et moindrement l'œil. Elle passe la barrière placentaire ( (on la retrouve aussi en faible quantité dans le lait maternel).
Métabolisation : la molécule est directement (mais très lentement) éliminée par le rein ou préalablement métabolisée par alkylation et glycuroconjugaison en N-déséthyl-hydroxychloroquine grâce à des enzymes du cytochrome P450 (CYP2D6, 2C8, 3A4 et 3A5)..
Indications en clinique
Paludisme Initialement utilisé dès 1955. dans le traitement du paludisme, il ne l'est plus aujourd'hui en raison du développement de résistances chez le Plasmodium, parasite responsable du paludisme.
L'hydroxychloroquine était initialement utilisée. comme une alternative moins toxique à la chloroquine, sans être efficace contre les formes latentes de Plasmodium vivax et Plasmodium ovale (dites « hypnozoïtes » : causes de rechutes tardives). En 2020, elle n'est plus recommandée pour la prévention ou prise en charge du paludisme dans le Sahel par l'OMS.., ni pour le en France par la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) (2017)., et ne figure plus pour cet usage dans la Base de données française des médicaments. Son usage comme antipaludéen est parfois remplacé au profit notamment de composés contenant entre autres de l'artémisinine (avec certaines restrictionsLa promotion de l'Artémisia contre le paludisme inquiète l'OMSÉtude de l’efficacité et de la tolérance d’une tisane à base de Artemisia annua L. (Asteraceae) cultivée au Bénin pour la prise en charge du paludisme simplePaludisme : des résistances à l’artémisine en Asie du Sud-Est) ou de la méfloquine (malgré certains effets indésirables}, mais elle est encore le traitement de choix dans d'autres pays d'Europe, par exemple pour le paludisme non compliqué importé en Norvège Solbakken M.J (2019) « » (). Voir , . et elle reste en 2020 (de même que la chloroquine) approuvés par la FDA (paludisme non compliqué dû à P. falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax) dans les zones géographiques où la résistance à la chloroquine n'est pas signalée. Le NIH recommande aux médecins de consulter le site Web du CDC sur la malaria. avant de prescrire ce médicament pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.
Rhumatologie Dans le lupus érythémateux disséminé (ou systémique) elle permet de maintenir la rémission et améliore les manifestations cutanées, articulaires et autres. L'hydroxychloroquine réduit la morbidité néonatale chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (moins de bébés prématurés et anormalement petits)., comme immunomodulateur, à des doses plus élevées () que contre le paludisme.. Les autres indications en rhumatologie incluent : la polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique (chez l'adulte), le syndrome de Gougerot-Sjögren, porphyrie cutanée tardive et la purpura thrombopénique immunologique
Mais aussi les troubles articulaires infectieux : arthrite due à la maladie de Lyme (dite « arthrite de Lyme »)..
L'hydroxychloroquine a un effet immunomodulateur étudié depuis les Kalmanson, G. M., & Guze, L. B. (1965). Studies of the Effects of Hydroxychloroquine on Immune Responses. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 65(3), 484-9. ; elle augmente. le pH lysosomial dans les cellules présentatrices d'antigène. En conditions inflammatoires, elle bloque les récepteurs de type Toll des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Les récepteurs de type conduisent à la production d'interféron et poussent les cellules dendritiques à mûrir et à présenter des antigènes aux lymphocytes T. L'hydroxychloroquine, en diminuant les signaux des récepteurs de type Toll, réduit l'activation des cellules dendritiques et le processus inflammatoire. Dans un modèle murin (rat) d'arthrite, cette molécule testée comme immunomodulateur a aussi eu un effet antioxydant. Et pour les neutrophiles humains, elle semble réduire la concentration d'oxydants externes tout en diminuant la phosphorylation de la protéine kinase C, ce qui pourrait être l'une des explications de son effet anti-inflammatoire encore mal compris..
Dermatologie L'hydroxychloroquine est indiquée en prévention des lucites (une forme d'allergie solaire)..
Législation L'hydroxychloroquine est inscrite sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS pour son utilisation en rhumatologie..
En France, l'hydroxychloroquine est classée substance vénéneuse sous toutes ses formes depuis l'arrêté du signé par le Directeur Général de la Santé Jérôme Salomon. Le l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) demande un avis à l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES) qui rend son avis en date le .. Il rejoint l'avis de l'ANSM et porte l'hydroxychloroquine sur la des substances vénéneuses (médicaments comprenant des substances toxiques)..
La molécule est aussi utilisée en médecine vétérinaire, notamment pour les chiens.. Bryden, S. L., White, S. D., Dunston, S. M., Burrows, A. K., & Olivry, T. (2005). . , 16(4), 239-252.. En France,
Contre-indications, interactions, effets secondaires L'étiquetage du médicament mentionne notamment que l'hydroxychloroquine ne doit pas être prescrite aux personnes présentant une hypersensibilité connue aux composés de la 4-amino-quinoléine. D'autres contre-indications existent. : diabète de type 2 ; épilepsie ; psoriasis ; maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus, arythmie, allongement congénital du QTc) ; maladie de Parkinson ; porphyrie, déficit en G6PD (favisme) ; troubles de la kaliémie ou de la magnésémie..
Des médicaments interagissant négativement avec l'hydroxychloroquine sont déconseillés, à éviter ou à doser différemment, dont : les médicaments allongeant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme ou favorisant les torsades de pointe peuvent être contre-indiqués ou déconseillés : citalopram, escitalopram, hydroxyzine, dompéridone, , , antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et certains anti-infectieux). La fiche « hydroxychloroquine » de la FDA répertorie les interactions médicamenteuses connues pour le Plaquenil. ; les médicaments altérant la fonction hépatique (ex. : aurothioglucose (Solganal), cimétidine (Tagamet) ou digoxine (Lanoxin) ; les médicaments altérant la fonction rénale (ex. : pénicillamine dont l'hydroxychloroquine peut augmenter les concentrations plasmatiques, ce qui peut induire des effets secondaires graves) ; Les antiacides car ils peuvent diminuer l'absorption de l'hydroxychloroquine ; La néostigmine et la pyridostigmine qui antagonisent l'action de l'hydroxychloroquine. ; l'insuline et les hypoglycémiants oraux qui voient leurs effets hypoglycémiants exacerbés par l'hydroxychloroquine. Leur posologie est à adapter pour prévenir une grave hypoglycémie.
Effets indésirables et toxicité L'hydroxychloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite (hautement toxique en cas de surdose). À dose égale et à propriétés pharmacologiques comparables, elle est cependant réputée moins toxique que la chloroquine (selon le modèle animal) Jordan, P. ; Brookes, J.G. ; Nikolic, G. (1999), , Clin. Toxicol., 37(7): 861-864.Smith et Klein-Schwartz. El Shishtawy, M. A., Hassan, K. H., Ramzy, R., Berri, F., Mortada, M., Nasreddine, S. et Ezzedine, M. (2014), . , MIFS 2014 (voir )., mais avec des conséquences semblables en termes d’organes ou fonctions physiologiques affectés. Certaines sont expliquées depuis les . et d'autres encore mal comprises. explique Guillaume Robert de l'INSERM . Selon l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur la base des effets secondaires de la chloroquine rapportés, comparés aux données de ventes ( de trente comprimés dosés à vendues en France entre le et le , les données de pharmacovigilance rapportent sur la période () signalés pour , soit moins de 0,01 %. Sur ces 312 cas d'effets indésirables signalés, 21 (6,7 %) sont des effets cardiovasculaires dont quatre cas d’insuffisance cardiaque, huit cas de cardiomyopathie, huit cas de troubles du rythme au sens large et un cas d'hypertension pulmonaire. Deux cas sont des décès (dont un par intoxication médicamenteuse chez un sujet prenant en outre six psychotropes.).
Le surdosage est la première cause de problèmes graves ; et comme la molécule est très vite absorbée, les symptômes peuvent survenir dès trente minutes après ingestion : effets visuels et auditifs, gastro-intestinaux, cutanés, cérébraux (somnolence, céphalée) et neuromusculaires (convulsions), sanguins et cardiovasculaires (arythmie, insuffisance cardiaque), difficultés respiratoires
Les posologies non-antipaludéennes conduisent souvent à un cumul de doses susceptibles de déclencher une toxicose médicamenteuse Ruther K ; Forester J ; berndt S , , , 104: 875-879, 2007.. Outre cette dose cumulée, les facteurs de risques sont :