Une histone-désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyle sur l'extrémité N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histones-acétyltransférases.
Les histones-désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génique.
Fonctionnement des HDAC
Classification des HDAC
HDAC chez l'humain
Classe Membres Cofacteur I HDAC1 Zn2+ HDAC2 HDAC3 HDAC8 IIA HDAC4 HDAC5 HDAC7 HDAC9 IIB HDAC6 HDAC10 III SIRT1 NAD+ SIRT2 SIRT3 SIRT4 SIRT5 SIRT6 SIRT7 IV HDAC11 Zn2+
Régulation de l'expression génique
thumb|right|(Dés)acétylation d'un histoneVert : chaîne polypeptidiqueBleu : chaine latérale (Lys)Orange : groupement modifiable D'une manière générale, l'intervention des HDAC entraîne une baisse d'expression au niveau des zones concernées du génome.
Les histones sont des protéines s'assemblant en octamères et avec l'ADN pour former des nucléosomes, première forme de compaction de l'ADN.
La désacétylation d'un histone entraîne la réapparition d'une charge positive sur la fonction amine de la lysine concernée. L'ADN étant chargé négativement (à cause de ses nombreux groupements phosphates), et l'histone désacétylé dorénavant chargé positivement, les deux molécules interagissent selon une attraction électrostatique. Ce « resserrement » de l'ADN sur l'histone augmente mécaniquement le degré de compaction de l'ADN.
Un haut degré de compaction affecte les polymérases et diminue globalement l'expression génique. Les HDAC peuvent ainsi être des corépresseurs, c'est-à-dire des protéines agissant en parallèle avec d'autres molécules de régulation. Par exemple, la (silencing mediator for retinoid or thyroid-hormone receptors) induit le recrutement d'histone désacétylases pour réprimer l'expression de nombreux gènes.
Autres fonctions
Inhibiteurs d'histone désacétylases (HDACi)
Plusieurs inhibiteurs d'histones-désacétylases sont utilisés en oncologieHo TCS, Chan AHY, Ganesan A, Thirty years of HDAC inhibitors: 2020 insight and hindsight, J Med Chem, 2020;63:12460–12484 : le SAHA, une molécule de synthèse, le FK228, un depsipeptide naturel, le panobinostat ou le belinostat.
Ces inhibiteurs sont également une piste dans le traitement des troubles neurodégénératifs tels que dans la maladie d'AlzheimerFischer A, Sananbenesi F, Mungenast A, Tsai LH, Targeting the right HDAC(s) to treat congitive diseases, Trends Pharmacol Sci, 2010;31:605–617.
Ils sont en cours de test dans certaines maladies cardiaques sur des modèles animaux : cardiomyopathie hypertrophiqueKee HJ, Sohn IS, Nam KI et al. Inhibition of histone deacetylation blocks cardiac hypertrophy induced by angiotensin II infusion and aortic banding, Circulation 2006;113:51–59 ou insuffisance cardiaque à fonction systolique préservéeTravers JG, Wennersten SA, Peña B et al. HDAC inhibition reverses preexisting diastolic dysfunction and blocks covert extracellular matrix remodeling, Circulation, 2021;143:1874–1890.
Voir aussi
Histone Histone-acétyltransférase
Notes et références
Catégorie:Expression génétique Catégorie:EC 3.5.1