thumb|400px|Mécanismes d'action des thérapeutiques ciblées
Une thérapeutique ciblée, ou thérapie ciblée, est un médicament anticancéreux ou tout autre substance pour cibler des molécules spécifiques dont les cellules cancéreuses dont ces cellules ont besoin pour survivre. Elle interagit avec des cibles moléculaires spécifiques nécessaires à la carcinogenèse et à la croissance tumorale et se distingue ainsi des médicaments qui inhibent ou détruisent simplement les cellules se divisant rapidement, comme le font les molécules de la chimiothérapie traditionnelle.
Une thérapie ciblée particulière permet de stopper la multiplication des cellules cancéreuses (en cas de présence d'une addiction oncogénique), de diminuer la vascularisation de la tumeur (action anti-angiogénique), ou de stimuler la réaction immunitaire de l'organisme contre les cellules cancéreuses, voire d'induire leur apoptose.
Introduction Le traitement chirurgical et médicamenteux ainsi que la radiothérapie constituent les principales approches du traitement du cancer. Pendant longtemps, la chimiothérapie, qui consiste à tuer les cellules tumorales et/ou à inhiber la croissance et la prolifération des cellules tumorales par des médicaments chimiques, a été la seule approche thérapeutique anticancéreuse. La plus grande caractéristique de la chimiothérapie est l’incapacité de faire la distinction entre les cellules cancéreuses et les cellules normales, ce qui entraîne une toxicité et des effets secondaires importants. Au cours des deux dernières décennies, le traitement du cancer a connu une évolution considérable, passant des médicaments cytotoxiques à large spectre aux médicaments ciblés . Par rapport aux médicaments de chimiothérapie traditionnels, les médicaments ciblés peuvent cibler spécifiquement les cellules cancéreuses mais épargner les cellules normales, ce qui leur confère une puissance et une efficacité élevées. faible toxicité. Encouragés par l’approbation du premier inhibiteur de la tyrosine kinase à petites molécules, l’imatinib, pour une utilisation clinique par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2001, les médicaments ciblés se sont rapidement développés et au cours des 20 dernières années, il y a eu une augmentation significative du nombre de médicaments ciblés approuvés par la FDA pour le traitement du cancer.
Les médicaments ciblés peuvent être grossièrement classés en deux catégories : les petites molécules et les macromolécules (par exemple, les anticorps monoclonaux, les polypeptides, les conjugués anticorps-médicament et les acides nucléiques). Par rapport aux médicaments à base de macromolécules, les médicaments ciblés à petites molécules présentent des avantages dans certains aspects tels que les propriétés pharmacocinétiques, les coûts, l'observance du patient, ainsi que le stockage et le transport des médicaments . Malgré la concurrence des médicaments macromoléculaires représentés par les anticorps monoclonaux ces dernières années, les médicaments ciblés sur les petites molécules continuent de connaître un grand développement. En 2021, il existait au total 89 petites molécules anticancéreuses approuvées aux États-Unis et en Chine .
Historique Paul Ehrlich a proposé pour la première fois le concept de thérapie ciblée dans les années 1890 comme une « solution miracle » qui serait totalement spécifique à la cible et donc sûre sans aucune toxicité supplémentaire . Cette théorie a été initialement appliquée aux maladies infectieuses mais pas à la thérapie anticancéreuse en raison d'une connaissance insuffisante de l'étiologie et de la biologie du cancer ; cependant, ce concept a depuis été étendu au traitement du cancer . Le trastuzumab, un anticorps monoclonal anti-HER2, et l'imatinib, une petite molécule inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant la kinase ABL activée de manière aberrante médiée par la fusion BCR-ABL, ont été développés et cliniquement approuvés en 1998 et 2001 pour le traitement respectif du cancer du sein HER2-positif et de la leucémie myéloïde chronique à chromosomes Philadelphie positifs . Le succès de l'imatinib en clinique a servi de paradigme pour une utilisation intensive des inhibiteurs de petites molécules de kinase comme thérapie anticancéreuse et un certain nombre de thérapies moléculaires anticancéreuses ciblées ont été approuvées pour une utilisation clinique chez les patients atteints de cancer .
Inhibiteurs par petites molécules Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules se lient généralement à une seule cible et inhibent la signalisation cellulaire associée à cette cible. Un sous-ensemble de cancers dépend fortement de quelques dysfonctionnements liés à la croissance, à la survie, à l’apoptose, à la différenciation, au métabolisme tumoral et même à la modulation immunitaire. Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules peuvent antagoniser une cible critique afin d’inhiber sa fonction anormale ou, inversement, de restaurer son action normale, et ainsi traiter les tumeurs. Les patients nécessitent le plus souvent un dépistage rigoureux de la présence ou de l’absence d’altérations génétiques spécifiques, détectées à partir de tissus tumoraux solides,cellules tumorales circulantes dans le sang ou d’autres fluides corporels, lorsqu’ils sont traités par des inhibiteurs sélectifs de petites molécules. Dans ces conditions, les inhibiteurs sélectifs de petites molécules peuvent cibler efficacement les tumeurs tout en évitant les effets indésirables liés à l’inhibition hors cible.
Les inhibiteurs sélectifs de petites molécules sont en outre divisés en inhibiteurs sélectifs de petites molécules des kinases et en inhibiteurs sélectifs de petites molécules non kinasiques.
Les petites molécules non kinasiques incluent celles impliquées dans le noyau, dont les mécanismes concernent la transcription génique, la réparation de l’ADN, les modifications épigénétiques et l’exportation des protéines nucléaires. Certains inhibiteurs des récepteurs et de la signalisation intracellulaire, ainsi que des agents impliqués dans l’induction de l’apoptose, relèvent également de cette catégorie. Inhibiteurs kinasiques Inhibiteurs de la tyrosine-kinase La protéine kinase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupe γ-phosphate de l'adénosine triphosphate vers des résidus protéiques contenant des groupes hydroxyle. Elle joue un rôle important dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaire . Le génome humain comprend environ 535 protéines kinases . Selon les résidus de substrat, les protéines kinases peuvent être classées en tyrosine kinases (y compris les récepteurs et les non-récepteurs tyrosine kinases), en sérine/thréonine kinases et en enzymes de type tyrosine kinase. La dérégulation des protéines kinases est liée à diverses maladies, notamment le cancer. Les protéines kinases sont les cibles thérapeutiques tumorales les plus étudiées.
Inhibiteurs de sérine/thréonine kinases Les inhibiteurs de sérine/thréonine kinases sont des petites molécules de thérapie ciblée qui bloquent l’activité des protéines kinases phosphorylant les résidus sérine ou thréonine des protéines cibles. Ces kinases jouent un rôle central dans la régulation du cycle cellulaire, de la croissance, du métabolisme, de l’apoptose et de la signalisation intracellulaire. Inhibiteurs de la voie BRAF/MEK/ERK La voie de signalisation RAS–RAF–MAPK–ERK joue un rôle central dans le contrôle de la prolifération, de la survie et de la différenciation cellulaires, aussi bien dans les cellules normales que tumorales. Cette cascade comprend la petite GTPase RAS, les kinases sérine/thréonine RAF (ARAF, BRAF et CRAF), les kinases à double spécificité MEK1/2 et les kinases effectrices ERK1/2. L’activation de RAF par RAS conduit à la phosphorylation de MEK1/2, qui activent à leur tour ERK1/2. ERK phosphoryle ensuite de multiples substrats cytoplasmiques et nucléaires, induisant l’expression de gènes impliqués dans la prolifération et la survie cellulaires. La dérégulation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est observée dans de nombreux cancers, le plus souvent en raison de mutations activatrices de RAS ou de BRAF. Les mutations de BRAF sont retrouvées dans environ 40–50 % des mélanomes et dans près de 6 % d’autres tumeurs malignes, entraînant une activation constitutive de MEK et d’ERK. Ainsi, BRAF, MEK et ERK sont devenus des cibles thérapeutiques majeures, en particulier dans le mélanome.
Inhibiteurs de BRAF Les inhibiteurs de BRAF sont classés en deux catégories selon leur mode de liaison. Les inhibiteurs de type I ont été approuvés par la FDA pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E/K, en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de MEK : vemurafenib, dabrafenib et encorafénib.
Sorafénib, un inhibiteur pan-RAF de type II, est un inhibiteur multikinase ciblant également. Il est actuellement approuvé pour le carcinome hépatocellulaire, le carcinome rénal avancé et les cancers thyroïdiens réfractaires à l’iode radioactif. Inhibiteurs de MEK Le développement des inhibiteurs de BRAF a favorisé l’émergence d’inhibiteurs ciblant MEK1/2, des kinases situées en aval dans la voie MAPK. Trois inhibiteurs de MEK ont été approuvés en association avec des inhibiteurs de BRAF pour le traitement du mélanome métastatique ou non résécable porteur de mutations BRAF V600E/K : tramétinib, cobimétinib et binimétinib. Tramétinib est également utilisé en monothérapie dans certaines indications. Les combinaisons BRAF + MEK approuvées permettent d’obtenir une survie sans progression significativement plus longue que les inhibiteurs de BRAF seuls, avec un profil de tolérance globalement amélioré, Par ailleurs, binimetinib, en monothérapie ou en association, a montré une activité clinique chez les patients atteints de mélanome porteur de mutations NRAS. Sélumétinib, un inhibiteur allostérique hautement sélectif de MEK1/2, a récemment été approuvé pour le traitement des patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 avec neurofibromes plexiformes inopérables.
Résistance et perspectives Bien que les inhibiteurs de BRAF et de MEK aient profondément modifié le pronostic du mélanome, leur efficacité est limitée par l’apparition de résistances acquises, liées à des mutations secondaires ou à l’activation de voies de signalisation alternatives. Inhibiteurs des kinases dépendante des cyclines Les anomalies du cycle cellulaire entraînant une prolifération incontrôlée constituent l’un des principaux marqueurs du cancer. Les kinases dépendante des cyclines sont des enzymes clés de la régulation du cycle cellulaire et nécessitent la liaison à des cyclines pour être activées et phosphoryler leurs substrats en aval. À ce jour, au moins 20 CDK et 29 cyclines ont été identifiées chez l’être humain.
Parmi elles, CDK4 et CDK6 jouent un rôle central dans la régulation des signaux de croissance et dans la transition du cycle cellulaire de la phase G1 vers la phase S. Lors de cette régulation, CDK4/6 sont activées par les cyclines de type D, ce qui induit la phosphorylation précoce du gène rétinoblastome 1 (RB1) en phase G1. L'activation de ce gène favorisent l’expression de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire. Compte tenu du rôle essentiel de l’axe CDK4/6–RB1 dans la prolifération cellulaire et la tumorigenèse, l’inhibition de CDK4/6 représente une stratégie thérapeutique majeure permettant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et une diminution de la viabilité tumorale. La cycline D, activateur principal de CDK4/6, est par ailleurs une cible transcriptionnelle majeure du récepteur aux œstrogènes . Ainsi, la dérégulation de la voie CDK4/6–RB1 est une caractéristique importante des cancers du sein hormono-dépendants. Inhibiteurs des kinases dépendante des cyclines approuvés