La néprilysine (ou antigène Calla pour « common acute lymphoblastic leukemia antigen », ou CD10 ou endopeptidase neutre) est une enzyme métalloprotéase dépendante du zinc. Cette molécule est utilisée comme marqueur de plusieurs cancers. Son gène est le MME (de l'anglais : « membrane metallo-endopeptidase ») situé sur le chromosome 3 humain.
Elle est inhibée par le sacubitril, un médicament commercialisé en association avec le valsartan dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi que par l’omapatrilate.
Structure Il s'agit d'une enzyme membranaire mais une forme soluble (libre) existe. Elle est exprimée dans tous les organesErdös EG, Skidgel RA, Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones, FASEB J, 1989;3:145–151. Elle peut être relarguée par l'endothélium vasculaire par exosomes, régulée par l'ADAM 17Kuruppu S, Rajapakse NW, Minond D, Smith AI, Production of soluble NEP by endothelial cells, Biochem Biophys Res Commun, 2004;446:423–427.
Effets
L’inhibition de la néprilysine potentialise l'action de la bradykinine chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, entraînant une vasodilatation accrue des artèresCruden NL, Fox KA, Ludlam CA, Johnston NR, Newby DE, Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition, Hypertension, 2004;44:913-918. Cette dernière peut également être provoquée par une potentialisation de l'adrénomédulline provoquée par l'inhibition de la néprilysineWilkinson IB, McEniery CM, Bongaerts KH, MacCallum H, Webb DJ, Cockcroft JR, Adrenomedullin (ADM) in the human forearm vascular bed: effect of neutral endopeptidase inhibition and comparison with proadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide (PAMP), Br J Clin Pharmacol, 2001;52:159-164.
Son blocage augmente également, chez un modèle animal, la sécrétion du facteur natriurétique cérébral (BNP) et du facteur natriurétique auriculaireRademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM, Kosoglou T, Neutral endopeptidase inhibition: augmented atrial and brain natriuretic peptide, haemodynamic and natriuretic responses in ovine heart failure, Clin Sci (Lond), 1996;91:283-291, entraînant une augmentation de la diurèse. En contrepartie, les facteurs natriurétiques inhibent la néprilysineVodovar N, Seronde MF, Laribi S et al. Elevated plasma B-Type natriuretic peptide concentrations directly inhibit circulating neprilysin activity in heart failure, JACC Heart Fail, 2015;3:629–636.
Elle hydrolyse les endothélines, les inactivant, en particulier dans leurs propriétés vasoconstrictricesVijayaraghavan J, Scicli AG, Carretero OA, Slaughter C, Moomaw C, Hersh LB, The hydrolysis of endothelins by neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase), J Biol Chem, 1990;265:14150–14155.
Elle intervient dans la régulation des cellules souchesMaguer-Satta V, Besançon R, Bachelard-Cascales E, Concise review: neutral endopeptidase (CD10): a multifaceted environment actor in stem cells, physiological mechanisms, and cancer, Stem Cells, 2011;29:389–396.
Au niveau cérébral, elle dégrade les chaînes bêta-amyloïdes ce qui en fait une piste pour le traitement de la maladie d'AlzheimerIwata N, Higuchi M, Saido TC, Metabolism of amyloid-beta peptide and Alzheimer's disease, Pharmacol Therap, 2005;108:129–148.
En médecine
Le taux de néprilysine circulante semble être un marqueur de gravité chez les patients en insuffisance cardiaqueBayés-Genís A, Barallat J, Galán A et al. Soluble neprilysin is predictive of cardiovascular death and heart failure hospitalization in heart failure patients, JACC, 2015;65:657–665.
Elle est inhibée par le sacubitril, maintenant recommandé en Europe dans l'insuffisance cardiaque en 3ème ligne de traitement en association avec le valsartan.
Son inhibition semble également protectrice des néphrons chez le patient diabétiqueMaric C, Zheng W, Walther T, Interactions between angiotensin ll and atrial natriuretic peptide in renomedullary interstitial cells: the role of neutral endopeptidase, Nephron Physiol, 2006;103:149-156.
Lors d'une maladie d'Alzheimer, l'expression de la néprilysine est réduite dans certaines zones du cerveauYasojima K, Akiyama H, McGeer EG, McGeer PL, Reduced neprilysin in high plaque areas of Alzheimer brain: a possible relationship to deficient degradation of beta-amyloid peptide, Neurosci Lett, 2001;297:97–100 et certains variants du gène augmente la susceptibilité à cette maladieVepsalainen S, Helisalmi S, Mannermaa A, Pirttila T, Soininen H, Hiltunen M, Combined risk effects of IDE and NEP gene variants on Alzheimer disease, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009;80:1268–1270. Ces données font que les médicaments testés comme inhibiteurs de la néprilysine pourraient avoir un effet indésirable sur la fonction cognitive s'ils passent la barrière hémato-encéphalique, ce qui ne semble pas être le casVodovar N, Paquet C, Mebazaa A, Launay JM, Hugon J, Cohen-Solal A, Neprilysin, cardiovascular, and Alzheimer's diseases: the therapeutic split?, Eur Heart J, 2015;36:902-905.
Notes et références
Catégorie:Métalloprotéase Catégorie:Cluster de différenciation