vignette|Structures des NCA et UNCA. Les N-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (NCAs), connus également sous le nom d’anhydrides de Leuchs (ou 2,5-dioxo-1,3-oxazolidines) sont une classe de composés organiques préparés à partir des acides aminés naturels ou synthétiques. Du fait de leur réactivité, ils sont en particulier utilisés comme unités de base activées ou activées et protégées, pour créer des liaisons peptidiques dans la préparation de polymères à base d’acides aminés ou la préparation de peptidesAngew. Chem. Int. Ed., 2006 (45), 5752-5784.

Parmi les dérivés NCAs, la préparation des N''-uréthane-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (UNCAs) (N-carboxyanhydrides N-protégés) a permis d’offrir une forme d’acides aminés activés et protégés, utilisable en synthèse peptidique ou dans des réactions de couplageD. Fuller et al., Biopolymers (Peptide Science), 1996 (40), 183-205..

Les NCAs

Historique

En 1906, alors qu’il travaille au sein du groupe de Recherche d’Emil Fischer sur les synthèses peptidiques, le chimiste allemand , découvre, par hasard, les N-carboxyanhydrides, en voulant purifier des chlorures de N-éthoxycarbonyle ou de N-méthoxycarbonyle d’aminoacides par distillation. Il est le premier à décrire, dans les années 1906-1908H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906 (39), 857-861.H.Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1907 (40), 3235-3240. les synthèses et les propriétés des N-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (NCAs), désormais connus sous le nom d’anhydrides de Leuchs.

En 1908, Leuchs et W. Geiger découvrent qu’un dérivé de NCA peut se polymériser par chauffageW. Geiger, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1908 (41), 1721-1726..

En 1922, F. Fuchs synthétise un NCA par action du phosgène sur un aminoacide. Les travaux de Fuchs sont ensuite repris en 1950 par A. C. Farthing qui utilise également du phosgène pour préparer des NCAs.

Dans les années 1920, de nombreuses études sur la synthèse et la polymérisation de NCAs ont été développées. Aujourd’hui, la polymérisation des NCAs est devenue la technique la plus couramment utilisée pour les synthèses à grande échelle de polypeptides de haute masse molaire et de copolymères*.

Voies de synthèse

Il existe différentes voies de synthèse des NCAs. Elles comprennent une à deux étapes chimiques et sont réalisées à partir de l'acide aminé. La synthèse de Leuchs et la synthèse de Fuchs-Farthing P. L. Fuchs, Chem. Ber., 1922 (55), 2943.A. C. Farthing, A. C. J. Chem. Soc., 1950, 1317. ont été les deux premières méthodes revendiquées et restent aujourd'hui les approches les plus intéressantes et générales pour la synthèse des NCAs à partir de leurs acides aminés. Une méthode récente, comportant davantage d’étapes, consiste en la nitrosation du N-carbamoyle α-aminoacide et conduit au NCA via la cyclisation d'un intermédiaire isocyanateH. Collet et al., Tetrahedron Lett., 2002, 1026–1032.A. C. Farthing, A. C. J. Chem. Soc., 1996 (37), 9043-9046..

Méthode de Leuchs : synthèse des NCAs par action de chlorure de thionyle :

320px|Méthode de Leuchs pour la synthèse des NCAs|centré

Méthode de Fuchs-Farthing : synthèse des NCAs par action directe de phosgène sur l’acide aminé :

300px|Méthode de Fuchs-Farthing pour la synthèse des NCAs|centré

Des voies de synthèse des NCAs, dérivées de la méthode de Fuchs-Farthing, ont été décrites à partir de diphosgèneT. Ryoichi et al., J. Org. Chem. 1985 (50), 715-716. ou de triphosgèneW. H. Daly et al., Tetrahedron Lett., 1988 (46), 5859-5862.. Plus récemment, des procédés améliorés visant à produire à échelle industrielle des NCAs de très haute pureté ont été brevetésBrevets ISOCHEM : EP1201659, EP1201659, EP1415991Brevet Natco Pharma, WO2009027998.

Des exemples récents montrent l'utilisation de carbonates de diphényle Ukihiro Fujita, Takeshi Endo, Urao Nishida, Atsushi Sodo : US 2007/0015932. ou de tricarbonate de di-tert-butyleHiroto Kudo, Takeshi Endoh, US Patent appl. 2002/0188095. comme alternatives à l'utilisation du phosgène pour la synthèse des NCAs. Une méthode originale faisant intervenir un composé N-[N’-nitroso-(R’)carbamoyl]aminoacide, a été brevetéeBrevet WO 96/12729 de Commeyras A. et al., EP1201659, EP1201659, EP1415991..

Propriétés

Polymérisation par ouverture de cycle des NCAs

Les poly(α-aminoacides) sont synthétisés via des réactions de polymérisation avec élimination de CO2 selon le mécanisme de la polymérisation par ouverture de cycleC. H. Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc., 1961, 4989.C. H. Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc., 1961, 4992. :

600px|Mécanisme de ROP|centré

Le mécanisme de ROP est une méthode rapideTakeshi Honda et al., Lab Chip, 2005 (5), 812–818. et efficace pour la synthèse des polypeptides. La polymérisation par ouverture de cycle des NCAs peut être amorcée par différents amorceurs. Traditionnellement, les gammes d’amorceurs les plus importants pour la polymérisation des NCAs par ROP sont les composés nucléophiles, les bases comme les amines tertiaires, les ions hydroxyle et les alcoolates. Plus récemment, avec les différentes recherches effectuées dans ce domaine, de nouveaux amorceurs ont été mis au point, tels que des complexes métalliques de type acides de LewisJianjun Cheng, Timothy J.Deming, Synthesis of Polypeptides by Ring-Opening Polymerization of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides, Top. Curr. Chem., 2011, 173..

Deux types de mécanismes principaux de polymérisation des NCAs sont décrits :

le mécanisme de type « amine » (NAM)Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Synthesis of Polypeptides by Ring-Opening Polymerization of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011. ; le mécanisme de type « monomère activé » (AMM)Han JinDong et al., The synthesis, deprotection and properties of poly(γ-benzyl-L-glutamate, Science Chine Chemistry, 2012..

Autres réactions des NCAs

Réaction avec des acidesOrganic Process Research & Development, 2005 (9), 757-763. Réaction avec des alcools en milieu acideBrevet Mitsui US 2002/0173664A1. Réaction avec des organomagnésiens pour conduire à des aminoalcools Réaction avec des nucléophiles : réaction avec des amines primaires ou secondairesKenneth D. Kopple, J. Am. Chem. Soc., 1957 (3), 662-664., réaction avec des dérivés d’aminoacidesJ.-A. Fehrentz et al., J. of Peptide Science, 1995 (1), 124-131. N-acylation : synthèse des UNCAs* N-alkylationJ. B. Halstrom et al., Brevet US 4,267344 1981, Proteinkemisk Institut. Synthèse des UNCAs Synthèse des N-acyl NCAsL. C. Xavier et al., Org. Synth., 1996 (74), 50-71.

Applications

La Copaxone ()R. Kricheldorf, Angew. Chem. Int. Ed., 2006 (45) 5752-5784. commercialisée par Teva Pharmaceutical Industries, pour le traitement de la sclérose en plaques, est un copolymère (M = ) de plusieurs NCAs : H-Ala-NCA / H-Lys(TFA)-NCA / H-Glu(OBzl)-NCA / H-Tyr-NCA. Invirase (saquinavir) et Viracept (nelfinavir) commercialisés par Roche Pharma, pour le traitement du VIHBellini et al., brevet US 6,340,760 B1, 2002, Clariant LSM Italia S.p.A., font intervenir le (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3-carboxyamide dans leurs synthèses. Les polymères à base de NCAs ont de nombreuses applications, notamment de matériaux dans différents domaines : biomédicalT. J. Deming, Progress in Polymer Science, 2007 (23), 858-875., « »Ling-Ling Wang et al., Chinese Journal of Polymer Science, 2008 (26), 381-391. ; optique, électronique : ; matériaux : oléogel, organogel, hydrogel, encapsulation, etc.Gijs J.M. Habraken et al., Macromol. Rapid Commun., 2012 (33), 272-286. ; dendrimères greffés de lysine (DGL)Laurent Boiteau, « Dendrimères greffés de lysine (DGL) : de l’arborescence « low-cost » aux bio-matériaux innovants»… : vectorisation in vivo de principes actifs.

Les UNCAs

Voies de synthèse

Les synthèses des UNCAs ont été étudiées au cours des travaux de R. H. KricheldorfR. H. Kricheldorf, Makromol. Chem., 1977 (178),905., puis de D. W. FullerD. W. Fuller et al., US 5028693 (Priority 1989)J. Am. Chem. Soc. 1990 (112), 7414.. Les UNCAs font maintenant l'objet de développement depuis environ . Ils offrent, en effet, une nouvelle alternative aux méthodes traditionnelles de couplage des acides aminés, notamment grâce aux diverses formes d’activation de la fonction acide de l’acide aminé. Grâce à leur groupe N-protecteur de type tert''-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (CBZ) ou fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), les UNCAs ont la capacité de réagir avec les nucléophiles de type amine d’acide aminé sans réaction de polymérisation concurrente constatée avec les NCAsGijs J. M. Habraken et al., Polym. Chem., 2010 (1), 514-524..

La synthèse des UNCAs est généralement réalisée par réaction du NCA avec un agent alkoxycarbonylé tel qu’un chloroformiate ou analogue, en présence d'une base organique appropriéeFehrentz et al., Tetrahedron Lett., 1994 (35), 9031-9034. :

400px|Voie de synthèse des UNCAs|centré

Propriétés

Synthèse peptidique

L'acide activé sous forme d'anhydride d'acide permet l’attaque d’un nucléophile sur cette fonction, tandis que la protection de l’amine sous forme d’uréthane confère à la structure une stabilité vis-à-vis de la polymérisation.

350px|Synthèse peptidique|centré

Avantages de la synthèse peptidique via des UNCAs : couplage « doux » avec les nucléophiles (Nuˉ), les acides aminés, les amino-esters ; pas de couplage dangereux avec des agents comme DCC, HOBT ; le dioxyde de carbone est le seul sous-produit (pas de DCU…).

Différents types de réactions possibles à partir des UNCAsSchéma issu de la brochure de Senn ChemicalsMartinez J. et al., J. Lett. Peptide Sci. 1995 (2), 29.Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 569.Martinez J. et al. Tetrahedron Lett. 1994 (35), 903.Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 1557. Martinez J. et al., Peptide Sci. 1995 (1), 124.Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1996 (37), 8489. Leban JJ., Colson K.L., J. Org. Chem. 1996 (61), 228.Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1996 (37), 1027.Martinez J. et al., J. Lett. Peptide Sci. 1997 (4), 241.Audin, P., Pothion C., Fehrentz J.-A., Paris J., Fourth Forum on Peptides and Proteins, Montpellier, France..

500px|Voies de synthèse à partir des UNCAs|centré

Références

Catégorie:Gamma-lactame Catégorie:Anhydride d'acide