Les lymphomes folliculaire est une prolifération anormale des cellules du centre germinatif d'un follicule ganglionnaire ou splénique. Cette maladie atteint les ganglions, mais une atteinte de la rate et de la moelle osseuse est souvent rencontrée. En cas de maladie systémique, les tissus lymphatiques tels que l’anneau de Waldeyer des amygdales ou les plaques de Peyer du tube digestif, ainsi que des tissus extra-lymphatiques comme les annexes oculaires, les tissus mous, le foie et la peau peuvent être touchés. Le lymphome de la zone folliculaire survenant principalement dans un tissu extra-lymphatique est rare, mais a été rapporté dans la peau, le testicule, l’ovaire et d’autres organes ou systèmes. Il s'agit du deuxiéme groupe de lymphome le plus fréquent en France après le lymphome diffus à grandes cellules B.
C'est la deuxième forme la plus fréquente de lymphome, représentant environ 5 % de toutes les néoplasies hématologiques . Dans les pays occidentaux, le taux d’incidence standardisé selon l’âge est de 2 à 4 cas de lymphome folliculaire pour 100 000 personnes par an, avec une estimation de 13 960 nouveaux cas diagnostiqués aux États-Unis en 2016 et environ 2 220 et 2 500 nouveaux cas diagnostiqués chaque année au Royaume-Uni et en France, respectivement . Il représente environ 35 % de tous les lymphomes non hodgkiniens et 70 % des lymphomes indolents WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Vol 2. 4th ed. IARC, 2008.. L’âge médian au moment du diagnostic est de 65 ans Junlen HR, Peterson S, Kimby E, et al. Follicular lymphoma in Sweden: nationwide improved survival in the rituximab era, particularly in elderly women: a Swedish Lymphoma Registry Study. Leukemia. 2015; 29: 668-676..
Le lymphome de la zone folliculaire est une maladie indolente, et son évolution clinique est globalement marquée par de multiples rechutes et une variabilité parfois surprenante . La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade systémique, avec une atteinte étendue des ganglions lymphatiques centraux et périphériques, une splénomégalie et une infiltration médullaire. Cependant, une maladie ganglionnaire peut aussi se présenter à des stades localisés I ou II . L’évolution clinique est prolongée, et les patients peuvent être asymptomatiques sans nécessiter de traitement au diagnostic, ou présenter une maladie avancée avec une forte masse tumorale.
Le traitement repose généralement sur le rituximab associé à une chimiothérapie simple ou combinée, par exemple avec le CHOP (Cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou la bendamustine. En général, le pronostic est moins favorable chez les patients présentant une rechute dans les deux ans suivant la thérapie, ou chez ceux dont la tumeur se transforme en lymphome agressif, le plus souvent un lymphome diffus à grandes cellules B.
Les paramètres cliniques tels que l’indice pronostique international du lymphome folliculaire et les facteurs de risque clinico-moléculaires combinés comme le m7-FLIPI permettent de prédire la survie des patients atteints de lymphome folliculaire. La transformation en lymphome à grandes cellules B est généralement associée à un pronostic défavorable et survient à un taux de 2 % par an .
Physiopathologie Le lymphome folliculaire est une néoplasie lymphoïde indolente dérivée des cellules B du centre germinatif. La translocation réciproque entre la région 32 du bras long du chromosome 14 et la région 21 du bras long du chromosome 18 ou en code chromosomique t(14;18)(q32;q21) aboutissant à un gène de fusion IGH::BCL2 dans lequel le gène BCL2 est placé sous le contrôle transcriptionnel de l’amplificateur du gène du promoteur de la chaîne lourde des immunoglobulines, est présente dans 65 à 85 % des cas, entraînant une surexpression de la protéine anti-apoptotique BCL2 . Les composants de la voie de signalisation du récepteur des cellules B, notamment la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), la Bruton tyrosine kinase (BTK) et la spleen tyrosine kinase, sont fréquemment activés dans le lymphome folliculaire, justifiant le développement et l’utilisation d’inhibiteurs de kinases pour son traitement Niemann CU, Wiestner A. B-cell receptor signaling as a driver of lymphoma development and evolution. Semin Cancer Biol. Abstract.. De plus, les gènes impliqués dans la modification post-traductionnelle des histones sont fréquemment mutés dans le lymphome folliculaire, notamment les méthyltransférases d’histones ainsi que les acétyltransférases d’histones . Ensemble, ces mutations caractéristiques mettent en évidence des cibles thérapeutiques clés dans le développement de traitements.
Diagnostic Manifestations cliniques Les patients atteints de lymphome folliculaire présentent généralement une adénopathie asymptomatique, qui peut fluctuer pendant des années. Seules 20% des patients ont des manifestations cliniques : fièvre inexpliquée, sueurs nocturnes abondantes et perte de poids involontaire .
Anatomo-pathologie La biopsie ganglionnaire ou l'étude du ganglion montre dans le centre germinatif des cellules néoplasiques sont constituées d’un mélange de centrocytes (petites à moyennes cellules) et de centroblastes (grandes cellules). L’agressivité clinique de la tumeur augmente avec le nombre croissant de centroblastes .
L’atteinte médullaire est très fréquente et se caractérise par des amas lymphoïdes paratrabéculaires . Les cellules expriment des chaînes légères d’immunoglobulines monoclonales, CD19, CD20, CD10 et BCL-6, et sont négatives pour CD5 et CD23. Dans presque tous les cas, les cellules surexpriment la protéine BCL-2 .
Classifications La grande majorité des lymphomes folliculaires présentent un schéma de croissance au moins partiellement folliculaire et sont composés de centrocytes et de centroblastes. La translocation t(14;18) est considérée comme l’événement initiateur de ces tumeurs.
En revanche, les lymphomes folliculaires présentant un profil de croissance variable ou une cytologie atypique sont beaucoup plus rares, tout comme les entités plus spécifiques reconnues dans la classification WHO-HAEM5, telles que le néoplasme in situ des cellules B folliculaires, le lymphome folliculaire de type duodénal, le lymphome folliculaire de type pédiatrique le lymphome primitif cutané du centre folliculaire.
En se basant sur leur fréquence, les lymphomes de la zone folliculaire présentant une croissance (partiellement) folliculaire, composés de centrocytes et centroblastes et présentant la translocation t(14;18) dans environ 85 % des cas, sont désormais désignés sous le terme de lymphomes folliculaires classiques et sont distingués des sous-types plus rares. +Lymphome de la zone folliculaire 5éme version de la classification OMS 2022NomNéoplasie folliculaire in situLymphome folliculaireClassiqueMajoritairement diffusAvec des caractéristiques cytologies inhabituellesLymphome folliculaire à grande cellule BLymphome folliculaire de type pédiatriqueLymphome folliculaire de type duodénalLymphome cutanée primaire du centre folliculaire
Sous-Types Majoritairement diffus
De rares cas de lymphome folliculaire classique, pour la plupart à faible nombre de cellules blastiques, présentent un profil de croissance majoritairement diffus. Ces cas sont distingués du lymphome folliculaire classique, tout en étant considérés comme apparentés en raison de leurs caractéristiques cytologiques similaires. Deux autres variantes rares de lymphome folliculaire classique, présentant des caractéristiques cytologiques inhabituelles. Ces cas montrent principalement un schéma de croissance folliculaire et sont constitués soit de cellules de taille moyenne à aspect « blastique », soit de grandes cellules centrocytaires. Ils sont donc considérés comme des sous-types présentant des particularités cytologiques atypiques.
Les trois derniers sous-types rares de lymphome de la zone folliculaire présentent également un profil génétique distinct de celui du lymphome folliculaire classique : ils sont souvent dépourvus de la translocation t(14;18) et peuvent ne pas exprimer la protéine BCL2. Ces caractéristiques justifient leur séparation du lymphome folliculaire classique, même si leur paysage génétique global reste semblable, incluant notamment des mutations dans des gènes fréquemment retrouvés dans le lymphome folliculaire classique, tels que CREBBP, STAT6, TNFRSF14, entre autres.
La variante blastique est constituée de cellules de taille moyenne présentant un fin liseré cytoplasmique et un noyau arrondi à chromatine finement dispersée, rappelant les lymphoblastes. Dans la variante à grandes cellules centrocytaires, les cellules tumorales sont volumineuses, mais ressemblent davantage à de grands centrocytes qu’à de petits blastes typiques.
La signification clinique de ces observations reste incertaine. Cependant, certaines études ont rapporté une évolution clinique moins favorable que celle observée dans le lymphome folliculaire classique . Souvent, ces cas présentent un index de prolifération élevé et/ou des phénotypes atypiques, tels qu’une négativité pour CD10 ou une forte expression de MUM1. De plus, la fréquence des réarrangements de BCL2 a été décrite comme étant nettement inférieure à celle du lymphome folliculaire classique.
Néoplasie in situ à cellule B folliculaire La néoplasie in situ à cellule B folliculaire est définie comme une colonisation partielle ou complète de centres germinatifs réactifs rares ou peu nombreux par des cellules B folliculaires (CD10+) portant le gène de fusion IGH::BCL2 et exprimant fortement la protéine BCL2. Il s’agit d’une lésion rare, généralement découverte fortuitement dans des ganglions lymphatiques ou tissus lymphoïdes retirés pour d’autres raisons. Dans les séries les plus importantes, la néoplasie in situ à cellule B folliculaire a été observée dans environ 2 % des ganglions lymphatiques . Dans la grande majorité des cas, aucun lymphome folliculaire ne se développera par la suite. Cependant, chez certains patients, les examens de stadification peuvent révéler la présence simultanée d’un lymphome folliculaire constitué ou d’autres types de lymphomes, tels qu’un lymphome du manteau ou une leucémie lymphoïde chronique . Seul un petit nombre de patients développera ultérieurement un lymphome folliculaire ou un autre type de lymphome après le diagnostic de néoplasie in situ à cellule B folliculaire.
Sur le plan histologique, la lésion peut être suspectée en raison de l’aspect monotone de quelques centres germinatifs, essentiellement composés de centrocytes. Cependant, ces modifications sont souvent subtiles et facilement méconnues ; la néoplasie in situ à cellule B folliculaire n’est habituellement identifiée qu’après une coloration pour BCL2, révélant la colonisation partielle ou complète des centres germinatifs par des cellules B fortement positives pour BCL2 . En règle générale, l’expression de CD10 est également anormalement forte, contrairement aux follicules réactifs.
Traitements Le traitement de première ligne du lymphome folliculaire est bien défini, la plupart des patients obtenant une réponse soutenue à la chimio-immunothérapie pendant de nombreuses années . Les patients présentant un lymphome folliculaire localisé peuvent également être traités soit par radiothérapie seule, soit en association avec la chimio-immunothérapie .
Sources Zinzani, P.L., Muñoz, J. & Trotman, J. Current and future therapies for follicular lymphoma. Exp Hematol Oncol 13, 87 (2024). https://doi.org/10.1186/s40164-024-00551-1 publié sous license Creative Commons Attribution 4.0 International Kumar, E. and Okosun, J. (2025), Follicular Lymphoma: Current Therapeutic Landscape and Future Prospects. Hematological Oncology, 43: e70070. https://doi.org/10.1002/hon.70070 paru sous licence CC-BY