vignette|droite|260px|Structure en cage de l'α-cyclodextrine. Une cyclodextrine (dite parfois cycloamylose) est une molécule-cage ou cage moléculaire d’origine naturelle qui permet d’encapsuler diverses molécules1, Menuel, S.; Joly, J.-P.; Courcot, B.; Élysée, J.; Ghermani, N.-E.; Marsua, A. "Synthesis and inclusion ability of a bis-β-cyclodextrin pseudo-cryptand towards Busulfan anticancer agent" Tetrahedron, 67, 7, 1706-1714 doi:10.1016/j.tet.2006.10.070. Les cyclodextrines se rencontrent aujourd'hui dans un grand nombre de produits agroalimentaires et pharmaceutiques et sont donc l’objet de nombreuses recherches scientifiques.
Généralités Description vignette|droite|120px|Structure générale des cyclodextrines. Une cyclodextrine est un oligomère (oligosaccharide) cyclique composé de n chaînons glucopyranose liés en α-(1,4), d’où la formule brute . Pour les cyclodextrines typiques les valeurs de n sont égales à 6, 7 ou 8. Mais d'autres cyclodextrines ont des valeurs de n plus élevées, de l'ordre de 10 à 30 ou même plus. Les plus grandes de ces molécules sont dites K. Gessler, I. Usón, T. Takaha, N. Krauss, S. M. Smith, S. Okada, G. M. Sheldrick & W. Saenger (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4246-4251., et perdent les propriétés de molécules-cages. On utilise généralement le terme de cycloamyloses pour ces cyclodextrines qui tendent à se rapprocher de l'amylose. Cet oligomère en chaîne ouverte possède un grand nombre n de chaînons . On note l'analogie de structure entre : d'une part les trois cyclodextrines typiques et l'amylose, et d'autre part les trois cycloalcanes avec n = 6, 7 ou 8 et le polyéthylène avec n très grand.
Découverte et propriétés Une première cyclodextrine a été isolée et cristallisée en 1891 par Antoine Villiers-MoriaméA. Villiers, Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, vol 112, p.536, (1891). comme sous-produit très minoritaire de la dégradation de l'amidon par la bactérie Bacillus amylobacter. La composition chimique qu'il a mesurée est bien celle d'une cyclodextrine mais la solubilité mesurée dans l'eau (13 g/L à 15 °C) était trop faible pour lui permettre d'en déduire la masse molaire par cryoscopie. Cette solubilité correspond bien à celle de la β-cyclodextrine. Au début des années 1900 SchradingerF. Schardinger, Z. Untersuch. Nahr. u. Genussm., 6, 865, (1903) ; Wien. Klin. Wochschr. 17, 207 (1904) ; Zentr. Bakteriol. Parasitenk. Abt. II, 14, 772 (1905) ; Zentr. Bakteriol. Parasitenk. Abt. II., 29, 188 (1911). isole la bactérie Bacillus macerans qui dégrade l'amidon en fournissant des cyclodextrines avec un rendement de 25-30% et il cristallise les α- et β- cyclodextrinesE.M.Martin Del Valle, Cyclodextrins and their uses: a review, Process Biochemistry, 39, 1033-1046 (2004).. On montrera plus tard que d'autres bactéries (ex : Alkalophylic bacillus) font de même. Les cyclodextrines sont encore aujourd'hui principalement produites par dégradation enzymatique de l'amylose (fraction linéaire de l'amidon)Les Cyclodextrines : molécules cages (cours de chimie de Chimie-sup.fr.
Trois familles sont principalement utilisées ou étudiées les α-, β- et γ-cyclodextrines formées respectivement de 6, 7 et 8 chaînons .
700px|vignette|centré|Structure des α-, β- et γ-cyclodextrines.
α-cyclodextrineβ-cyclodextrineγ-cyclodextrineNuméro CASFormule bruteC36H60O30C42H70O35C48H80O40Masse molaire (g/mol)972,81135,01297,1Température de transition vitreuse ± Characterization of the hidden glass transition of amorphous cyclomaltoheptaose, Nicolas Tabary, Aurélien Mahieu, Jean-François Willart, Emeline Dudognon, Florence Danède, Marc Descamps, Maryse Bacquet, Bernard Martel, Université Lille1, Unité Matériaux et Transformations (UMET), UMR CNRS 8207, F-59655 Villeneuve d’Ascq, France 2011.Diamètre en nm de la cavité de 0,79 nm de longueur0,47 à 0,530,60 à 0,650,75 à 0,83Solubilité dans l'eau à (g/L)J. C. de Miranda; T. E. A. Martins, F. Viega, H. G. Ferraz; "Cyclodextrins and ternary complexes: technology to improve solubility of poorly soluble drugs", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 47(4), 665-681. 14518,5232
De nombreux dérivés peuvent être obtenus à partir des cyclodextrines naturelles : les groupements hydroxyles des unités glucopyranose peuvent être aminés, estérifiés ou éthérifiés. La synthèse de ces dérivés a souvent pour but d'obtenir une bonne solubilité. Parmi les plus étudiés on trouve des dérivés de la β-cyclodextrine (βCD, naturelle, en anglais native) : l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPCD) et la Randomly-methyled-β-cyclodextrine (Rameβ-CD).
Toxicité En général les cyclodextrines et leurs dérivés hydrophiles sont considérés comme pratiquement non toxiques en administration par voie orale. En effet ces molécules ne diffusent quasiment pas au travers des membranes biologiques et ne sont pas absorbées lors du transit intestinal (DL50 oral, rat pour la β-cyclodextrine, d'après MSDS). Ainsi dans un rapport de 1995, fondé sur celui de 1993, l’OMS (Joint FAO/WHO Expert committee, 1993, 1995), donnait une Dose Journalière Admissible de par kg de masse corporelle pour la βCD, fondé sur une dose sans effet nocif (NOEL) de 1,25 % dans le régime alimentaire chez le chien (coefficient de sécurité de 200). La FDA (Food and Drugs Agency) autorise son utilisation comme additif alimentaire à hauteur de 0,5 à 2 % selon les produits. La BCD est ainsi utilisée dans l’industrie agro-alimentaire comme additif alimentaire (E459).
Ces molécules peuvent être considérées comme éco-compatibles et se dégradent dans le milieu naturel. Toutefois la cyclodextrine naturelle se dégrade plus facilement que les cyclodextrines modifiées : 82 % de biodégradation de la BCD en 28 jours mais seulement 9 % pour la HPCD et 9 % pour la MCD.
Propriétés remarquables vignette|Arrangement spatial tronconique de γ-CD. Les cyclodextrines possèdent une structure en tronc de cône, délimitant une cavité en leur centre. Cette cavité présente un environnement carboné apolaire et plutôt hydrophobe (squelette carboné et oxygène en liaison éther), capable d'accueillir des molécules peu hydrosolubles, tandis que l'extérieur du tore présente de nombreux groupements hydroxyles, conduisant à une bonne solubilité (mais fortement variable selon les dérivés) des cyclodextrines en milieu aqueux. On remarquera que la β-CD naturelle est près de dix fois moins soluble que les α-CD et γ-CD naturelles: en effet, toutes les cyclodextrines présentent une ceinture de liaisons hydrogène à l'extérieur du tore. Il se trouve que cette "ceinture" est bien plus rigide chez la β-CD, ce qui explique la difficulté de cette molécule à former des liaisons hydrogène avec l'eau et donc sa plus faible solubilité en milieu aqueux. Grâce à cette cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de molécules-invitées hydrophobes. Une ou plusieurs molécules peuvent être encapsulées dans une, deux ou trois cyclodextrines.
La formation de complexe suppose une bonne adéquation entre la taille de la molécule invitée et celle de la cyclodextrine (l'hôte). Decottignies, Audrey (2013) [Catalyse dans l’eau en présence de cyclodextrine native ou modifiée – Application au couplage croisé de type Suzuki] ; Thèse de doctorat en Génie des Procédés Industriels et développement durable, soutenue le 22 mars 2013, à l'Université de Compiègne ; voir notamment chap II.1.2. Caractéristiques structurales p 42./187 du pdf, et chap II.1.4. Complexes d’inclusion p 45/187. L'intérieur de la cavité apporte un micro-environnement lipophile dans lequel peuvent se placer des molécules non polaires. La principale force provoquant la formation de ces complexes est la stabilisation énergétique du système par le remplacement dans la cavité des molécules d'eau à haute enthalpie par des molécules hydrophobes qui créent des associations apolaires-apolaires. Ces molécules invitées sont en équilibre dynamique entre leur état libre et complexé. La résultante de cette complexation est la solubilisation de molécules hydrophobes très insolubles dans la phase aqueuse. Ainsi les cyclodextrines sont capables de complexer en milieu aqueux et ainsi de solubiliser les composés hydrophobes (la polarité de la cavité est comparable à celle d'une solution aqueuse d'éthanol). Les cyclodextrines sont de plus capables de créer des complexes de stœchiométries différentes selon le type de molécule invitée: plusieurs CD peuvent complexer la même molécule ou plusieurs molécules peuvent être complexées par la même CD. Il est d'usage de noter (i:j) la stœchiométrie du complexe, où j indique le nombre de CD impliquées et i le nombre de molécules complexées. Remarquez que les variations autour de ces stœchiométries sont très vastes, les complexes les plus courants étant les (1:1), (2:1) et (1:2), mais des complexes (3:4) ou encore (5:4) existent!
Cas particulier des dimères de cyclodextrines Il a été publié récemment que certains dimères de cyclodextrines peuvent subir une étrange déformation dans l'eau. En effet, l'unité glucopyranose porteuse du groupement "linker" peut pivoter sur 360° permettant ainsi la formation d'un complexe d'inclusion entre la cyclodextrine et le groupement hydrophobe4, S. Menuel, N. Azaroual, D. Landy, N. Six, F. Hapiot, E. Monflier "Unusual Inversion Phenomenon of β-Cyclodextrin Dimers in Water" Chemistry - A European Journal, 2011, 3949-3955 - doi : 10.1002/chem.201003221.
Utilisations En pharmacologie et pharmacie galénique Les cyclodextrines sont couramment utilisées comme excipient de formulation dans les médicaments. Elles permettent notamment de transformer des composés liquides en solides (poudres, comprimés) par précipitation des complexes d’inclusion. De nombreux médicaments sont composés de molécules hydrophobes, ce qui ne permet pas de les utiliser en solution injectable, et peut poser des problèmes d'assimilation par voie orale lors de la digestion. La complexation des principes actifs permet de mieux contrôler leur passage dans le système sanguin ou la progressivité de leur diffusion. Une autre application est le traitement par voie sub-linguale. La complexation des principes actifs photosensibles ou très réactifs permet souvent de les protéger ou de les stabiliser.