Les syndromes myélodysplasiques (SMD, plus fréquemment dits MDS pour , anciennement appelés « anémies réfractaires » et aussi dites myélodysplasies) sont des maladies de la moelle osseuse résultant d'une multiplication incontrôlée des cellules souches hématopoïétiques, qui ne sont pas des carences en molécules nécessaires à la synthèse de ces cellules. On a montré qu'une dysfonction des cellules progénitrices de l'os pouvait induire une myélodysplasie, secondairement suivie d'une leucémie Marc H. G. P. Raaijmakers, Siddhartha Mukherjee, Shangqin Guo Siyi Zhang, Tatsuya Kobayashi, Jesse A. Schoonmaker, Benjamin L. Ebert, Fatima Al-Shahrour, Robert P. Hasserjian, Edward O. Scadden ; Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia ; Nature advance online 2010/04/21 ; doi:10.1038/nature08851.
Les trois lignées cellulaires sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) présentent un trouble de différenciation qui aboutit à une production insuffisante d'une, deux ou des trois sortes de cellules.
L’incidence des syndromes myélodysplasiques est estimée à environ 4 cas pour 100 000 habitants, avec un âge médian au diagnostic proche de 70 ans. Chez les sujets de 65 ans et plus, l’incidence atteint environ 25 cas pour 100 000 .
Le terme « myélodysplasie » a été utilisé par le groupe Franco-Américain-Britannique en 1982 pour décrire les anomalies morphologiques des lignées myéloïdes de l’hématopoïèse observées dans des conditions préleucémiques, qui furent alors désignées sous le nom de syndromes myélodysplasiques Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199. La classification FAB n'est plus utilisé.
L'origine de ces maladies reste inconnue, probablement parfois génétique (congénitale) ou due à une mutation génétique acquise. Des agents « environnementaux » sont possibles : une partie des patients atteints du syndrome myélodysplasique a subi une chimiothérapie (particulièrement par des agents alkylants tels que le melphalan, gaz moutarde, cyclophosphamide, busulfan, et le chlorambucil) ou les radiations (thérapeutiques ou accidentelles) ou ont été exposés au benzène.
Vocabulaire et classification Les termes historiques d'« état préleucémique » ou de « leucémie subaiguë ou atypique » ont été utilisés pour définir les SMD, puis l’importance d’une classification commune a conduit la France, les États-Unis et le Royaume-Uni à définir en 1976 la classification , ou FAB, des leucémies aiguës. Dans cette classification, la présence d’anomalies morphologiques (dysmyélopoïèse) permet de poser le diagnostic de SMD, et les différentes catégories diagnostiques se distinguent par le décompte des différentes populations sanguines et médullaires.
En 2001,la classification FAB a été révisée dans le but d’intégrer les données morphologiques et génétiques afin d’en faire un outil clinique opérationnel. En 1997 est apparu le International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes qui produit un système de pronostic pour le syndrome myélodysplasique .
Classification franco-américano-britannique Dans cette classification, la présence d’anomalies morphologiques (dysmyélopoïèse) permet de poser le diagnostic de SMD, et les différentes catégories diagnostiques se distinguent par le décompte des différentes populations sanguines et médullaires.
La classification franco-américano-britannique (FAB) basée sur le pourcentage de blastes sanguins et médullaires, le pourcentage de sidéroblastes en couronne de la moelle et la monocytose sanguine permet de distinguer les différents types de syndrome myélodysplasique. La classification FAB n'est actuellement plus utilisée pour classer les différents syndromes myélodysplasiques, remplacée par la classification OMS.
Classification franco-américano-britannique 1982NomAbréviation Anémie réfractaire ARAnémie sidéroblastique idiopathique acquiseASIAAnémie réfractaire avec excès de blastesAREBAnémie réfractaire avec excès de blastes en transformation AREB-tLeucémie myélo-monocytaire chroniqueLMMC
L'anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique L'anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique (ARSI) ou anémie sidéroblastique idiopathique acquise est maintenant nommée anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ASIA) . Elle s'accompagne d'une anémie isolée et d'une sidéroblastose médullaire supérieure à 15 %.
L'anémie réfractaire avec excès de blastes L'anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) ou tumeur myélodysplasique avec augmentation des blastes Elle se manifeste par une pancytopénie sévère. La blastose sanguine est inférieure 5 % et la blastose médullaire est comprise entre 5 et 19 % .
La leucémie myélo-monocytaire chronique Elle n'est plus reconnue comme un syndrome myélodysplasique par la classification de l'OMS a été reconnue comme une entité distincte des syndromes myélodysplasiques et regroupée avec d’autres hémopathies rares présentant également cette dualité myéloproliférative et dysplasique. Elle est caractérisée par une monocytose sanguine (> 1G/L) persistante pendant plus de 3 mois : non expliquée par une cause réactionnelle (infection/inflammation/cancer) ; associée à la dysplasie d’au moins une lignée médullaire et à une blastose inférieure à 20% dans la moelle osseuse et dans le sang ; non associée à une anomalie moléculaire rencontrée dans les syndromes myéloprolifératifs (absence de chromosome philadelphie ou de gène de fusion BRC::ABL (signant la leucémie myéloïde chronique ), de réarrangement PDGFR A ou B).
Elle peut s'accompagner cliniquement d'une splénomégalie (à la différence des autres syndromes myélodysplasiques).
Cytopénie réfractaire simple Elle n'est définie que par des critères négatifs : c'est elle qui peut poser des problèmes de diagnostic.
Classification OMS Syndromes myélodysplasiques OMS 2022NomAbréviationBlastesMyélodysplasies avec des anomalies génétiquement définies Syndrome myélodysplasique à faible augmentation de blaste et délétion 5qMDS-5qMoins de 5% dans la moelle et moins de 2% dans le sang Syndrome myélodysplasique à faible augmentation de blaste et mutation SF3B1MDS-SF3B1Moins de 5% dans la moelle et moins de 2% dans le sang Syndrome myélodysplasique à faible augmentation de blaste avec inactivation des deux allèles de TP53MDS-biTP53Moins de 20% dans la moelle et dans le sang Myélodysplasies avec des anomalies morphologiquement définies Syndrome myélodysplasique à faible augmentation de blasteMDS-LBSyndrome myélodysplasique hypoplasiqueMDS-hSyndrome myélodysplasique à blastes augmentéesMDS-IBMSD-IB 1Entre 5% et 9% dans la moelle et 2% et 4% dans le sangMSD-IB 2Entre 10% et 19% dans la moelle et 2% et 19% dans le sangSyndrome myélodysplasique avec fibroseEntre 5% et 19% dans la moelle et 2% et 19% dans le sang
Myélodysplasies avec des anomalies génétiquement définies Myélodysplasies avec des anomalies morphologiquement définies
Épidémiologie Il s'agit essentiellement d'une maladie de la personne âgée (âge médian de la découverte autour de 70 ans), deux fois plus fréquente chez les hommes.
Chez un enfant jeune, il peut s'agir d'un syndrome Mirage (maladie génétique extrêmement rare)
Physiopathologie Les syndromes myélodysplasiques résultent de l’accumulation progressive d’anomalies génétiques au sein des cellules souches hématopoïétiques. Chez les patients atteints de SMD, de nombreuses anomalies cytogénétiques et mutations de gènes ont été décrites. Une anomalie moléculaire est détectable chez environ 94 % des patients : 53 % présentent uniquement des mutations, 4 % uniquement des anomalies cytogénétiques, et 37 % associent les deux . Si la plupart des patients présentent plusieurs anomalies génétiques, certaines (comme les mutations de SF3B1, TET2, ou la délétion isolée de 5q) sont plus souvent retrouvées comme évènement unique. La présence d’au moins trois mutations est associée à une diminution de la survie globale . Par ailleurs, l’évolution génomique des syndromes myélodysplasiques n’est pas strictement linéaire : plusieurs clones mutants hématopoïétiques peuvent coexister chez un même patient.
Il n'y a pas de cause connue mais seulement des facteurs favorisants : facteurs familiaux, facteurs toxicologiques (exposition benzène, chimiothérapie ou radiothérapieBhatia S, Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia, Semin Oncol, 2013;40:666-675), maladies autoimmunesKomrokji RS, Kulasekararaj A, Al Ali NH et al. Autoimmune diseases and myelodysplastic syndromes, Am J Hematol, 2016;91:E280-E283.
Diagnostic Clinique La clinique est dominée par les conséquences liées aux cytopénies : syndrome hémorragique par thrombopénie, infections sévères et répétées par neutropénie, syndrome anémique. Dans de rares cas, une splénomégalie modérée est notée, en rapport avec une leucémie myélo-monocytaire chronique , variété de syndrome myélodysplasique.
Biologie Le diagnostic de syndrome myélodysplasique est le plus souvent évoqué devant une ou plusieurs cytopénies: l'anémie est macrocytaire arégénérative, la leucopénie avec neutropénie (deux fois sur trois) est parfois accompagnée d'une monocytose et la thrombopénie. La confirmation repose sur l’examen de la moelle, qui associe en pratique un myélogramme (aspiration médullaire) et une biopsie ostéomédullaire. Ces examens sont complémentaires : le myélogramme permet une étude fine de la morphologie cellulaire et du pourcentage de blastes, tandis que la biopsie fournit des informations sur la cellularité et l’architecture de la moelle.
Myélogramme L'étude cytologique du myélogramme met en évidence la dysmyélopoïèse et/ou un excès de blastes médullaires : la richesse médullaire est le plus souvent augmentée (production inefficace) ; la lignée rouge est souvent hyperplasique. La dysérythropoïèse peut consister en une mégaloblastose, des anomalies d'hémoglobinisation, des anomalies nucléaires (multinucléarité, caryorexie). La coloration de Perls met en évidence des sidéroblastes en couronne dans l'ARS ; la lignée granuleuse est souvent hyperplasique dans les formes avec excès de blastes. Une dysgranulopoïèse peut être représentée par une diminution ou une disparition des grains neutrophiles intracytoplasmiques et/ou des troubles de la segmentation des noyaux ; la lignée plaquettaire peut montrer des micromégacaryocytes (mégacaryocytes de petite taille mononucléés), des mégacaryocytes mononuclées (évocateur d'une anomalie cytogénétique 5q-), ou de grands mégacaryocytes à noyaux séparés et arrondis. Le nombre de ces mégacaryocytes est très variable. L'étude cytogénétique de la moelle est complémentaire de l'analyse cytologique.
Biopsie médullaire Sur la biopsie osseuse, la dysmyélopoïèse est mieux visible. Une fibrose réticulinique se voit parfois. La localisation anormale de précurseurs au sein des espaces médullaires a une certaine valeur pronostique. Enfin, la biopsie peut être utile pour faire la différence avec une aplasie médullaire dans le cas où la moelle du syndrome myélodysplasique montrerait une moelle pauvre ;
Examens génétiques
L'étude cytogénétique montre des anomalies clonales dans la moitié des cas : délétion 5q, délétion 20q, monosomie 7 ou délétion 7q, trisomie 8. Elle a une valeur pronostique importante et permet de sélectionner le traitement le plus efficace. L'étude génétique incult la cytométrie de flux, l'immunohistochimie ,l' hybridation in situ en fluorescence et le séquençage de l'ADN
Diagnostic différentiel Les anémies sidéroblastiques peuvent rarement être secondaires à des toxiques (isoniazide...) ou héréditaires liées à l'X.
Les AREB-t ne posent pas de problème de diagnostic différentiel. Elles doivent cependant être distinguées des leucémies aigües myéloïdes où la blastose est par convention > 30 %.