vignette|Coloration positive d'α-synucléine dans un corps de Lewy chez un patient présentant la maladie de Parkinson.
Lα-synucléine est une protéine de la famille des qui est abondante dans le cerveau humain. On en trouve aussi de petites quantités dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l' se trouve essentiellement à l'extrémité des cellules nerveuses (neurones) dans des structures spécialisées appelées terminaisons présynaptiques.
Alpha-synucléine et maladie de Parkinson Il a été démontré que l'α-synucléine interagit avec la protéine tau Jensen, PH; Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, J Gliemann, Jakes R (septembre 1999 ). « Alpha-synucléine se lie à tau et stimule la protéine kinase A catalysée phosphorylation de tau de résidus sérine 262 et 356 ». J. Biol. Chem...
La pathogénèse de la maladie de Parkinson (MP) pourrait être due à la transmission de cellule à cellule de fibrilles préformées (PFF) mal repliées d'α-synucléine (α-syn), mais le mécanisme expliquant comment les fibrilles α-syn se propagent d'un neurone à l'autre est en 2016 encore inconnu. Il a été montré en 2016 qu'un gène d'activation des lymphocytes (LAG3) se lie à α-syn PFF avec une haute affinité (constante de dissociation = 77 nanomolaires), alors que le monomère α-syn présente une liaison minimale. La liaison de l'α-Syn-biotine mal repliée à la protéine LAG3 induit l'endocytose de α-syn PFF, permet une transmission interneurone et présente une toxicité neuronale.
In vivo, le manque de LAG3 retarde significativement la perte des neurones dopaminergiques induite par les fibrilles d'α-syn, ainsi que certains déficits biochimiques et comportementaux. L'identification des LAG3 comme un récepteur d'α-syn PFF fournit une cible nouvelle pour le développement de thérapies visant à ralentir la progression de la MP (maladie de Parkinson) et d'autres formes connexes d'α-synucléinopathies Mao X & al. (2016) « Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3 » Science ; 30 septembre 2016 ; Vol. 353, n°6307, DOI: 10.1126/science.aah3374 (résumé).
Signification clinique vignette|Événements liés à la toxicité de l'α-synucléine. Le panneau central illustre la principale voie d'agrégation des protéines. Cookson Molecular Neurodegeneration 2009 4:9 doi:10.1186/1750-1326-4-9 Les agrégats d'α-synucléine forment des fibrilles insolubles que l'on retrouve dans les corps de Lewy caractéristiques de certaines pathologies telles que la maladie de Parkinson., la maladie à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée.
Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.
Diagnostic et suivi La présence d’alpha-synucléine dans le système nerveux central et périphérique, notamment au niveau du système nerveux entérique, est étudiée comme un biomarqueur potentiel pour le diagnostic précoce de la maladie de Parkinson et d’autres synucléinopathies. La détection d’agrégats pathologiques dans le liquide céphalorachidien, par biopsie cutanée ou via l’analyse des nerfs périphériques, pourrait permettre une meilleure identification des patients et un suivi plus précis de la progression de la maladie.
Cibles thérapeutiques Plusieurs anticorps monoclonaux contre l'α-synucléine ont été développés mais l'efficacité est décevante comme traitement de la maladie de Parkinson Whone A, Monoclonal antibody therapy in Parkinson’s disease — The end?, N Engl J Med, 2022;387:466-467.
Les microglies semblent jouer un rôle dans la sauvegarde des neurones en transférant les agrégats d'α-synucléine des neurones malades à des neurones sains par formation de permettant la dégradation de ces protéines.
Notes et références
Voir aussi
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