L’oseltamivir (Belgique et Suisse) ou oséltamivir (France) est un médicament antiviral, délivré oralement, utilisé pour le traitement, la prévention des grippes A et B. Il est distribué sous la marque Tamiflu. Selon une étude publiée en 2015, ce médicament réduit aussi les risques de complication Kmietowicz Z (2015) . BMJ, 350, h537 (résumé).. Il est produit à partir d'acide shikimique, un inhibiteur de la neuraminidase, l'enzyme présente en surface du virus qui attaque les parois des cellules à contaminer. vignette|Boîte d'oseltamivir (Tamiflu).
Production
Il a été développé un peu avant 1996 par Gilead Sciences qui possède le brevet et vend la molécule (pour cinquante millions de dollars et 10 % du chiffre d’affaires) au groupe suisse Hoffman La Roche qui possède la licence exclusive sous la marque commerciale Tamiflu.
Le processus de fabrication était très long, de l’ordre d’une année en 2006Information Hospitalière, .. Or, . En , Roche annonce pouvoir produire plus de quatre cents millions de traitements par an« Roche prêt à fabriquer de boîtes d'antigrippaux », Challenges, ., soit .
Selon une étude publiée en 2015, un nouveau procédé de fabrication, plus rapide et plus efficient, a été mis au point, à partir de la molécule D-glucose Kongkathip B, Akkarasamiyo S et Kongkathip N, « d-glucose » Tetrahedron, 2015;71(16), 2393-2399 (résumé)..
En France Dans le cadre du plan de lutte contre une éventuelle pandémie grippale, la France constitue des stocks sur son territoire et met en place, en lien avec le service de santé des armées, une capacité de production d'antiviraux sous forme de comprimés, à partir du principe actif oseltamivir qu'elle achète en vrac aux laboratoires RocheRéponse du Ministre de la Santé et de la Solidarités à la question , Journal Officiel, ..
Aspect et caractéristiques Forme : poudre de phosphate d’oseltamivir (en gros), conditionné en formes buvables ou gélules (de , et ) Apparence : solide cristallin blanc Délivré à la France en vrac et en grandes quantités sous forme de poudre (à conditionner en gélules ou à diluer dans de l’eau)
Origine Autour de 2005, il a été révélé que le phosphate d'oseltamivir était produit à partir de l'acide shikimique contenu dans la badiane chinoise (Illicium verum)à ne pas confondre avec la badiane japonaise qui pousse principalement au Japon et en Thaïlande et contenant de la shikimine toxique (qui provoque des troubles allant jusqu’aux convulsions) dont l’utilisation interdite en France., aussi appelée anis étoilé et cultivée dans le sud de la Chine entre le Yunnan et la frontière vietnamienne. Cet acide qui ne présente aucune activité anti-virale subit de multiples transformations avant de devenir le phosphate d'oseltamivir - Grippe aviaire., molécule active du Tamiflu.
À présent, l'oseltamivir est également obtenu à partir d'autres procédés : la biofermentation de la bactérie Escherichia coli. ; la synthèse chimique.. D'autres plantes comme le liquidambar ou le ginkgo sont des sources potentielles d'acide shikimique.
Utilisation
Il est réputé efficace en ingestion orale contre la grippe de type A et B, contre le(s) nouveau(x) A-H5N1 TP ou HP (bien qu’un nouveau variant résistant soit déjà apparu au Viêt Nam en 2005), et qu’en laboratoire, des résistances sont apparues dès le test du médicament. Il est autorisé ou recommandé chez les enfants (pas avant l’âge de ) par le fabricant. Il peut donner des effets secondaires comme : maux de tête, douleurs abdominales, diarrhées ou encore des hallucinations. Il a d’abord été recommandé en curatif ou en préventif, puis à partir de l’automne 2005, les autorités sanitaires et le fabricant ont insisté sur le fait que le Tamiflu ne devait être pris préventivement que sous surveillance médicale car un usage exagéré ou anarchique pourrait permettre au virus de développer une résistance au médicament ..
Principes d'action L’oseltamivir est un précurseur, en général administré sous forme de phosphate d’oseltamivir. Au niveau hépatique, il est converti en son métabolite actif, le GS4071 avec un bon taux de conversion et une bonne diffusion dans l’organisme. Le produit une fois ingéré et passé au travers de la barrière intestinale, 75 % au moins de la dose orale sont transformés dans l’organisme par des enzymes essentiellement hépatiques (estérases) en carboxylate d’oseltamivir (le principe actif).
La molécule ne semble guère être dégradée par la suite et peut se retrouver intacte dans les eaux usées ce qui comporte un risque théorique de provoquer des résistances à cette dernière Fick J, Lindberg RH, Tysklind M, Haemig PD, Waldenström J, (2007) , PLoS One 2(10): e986. .. Une étude suédoise de 2011 souligne de nouveau le risque d'apparition de virus résistants à l'Oseltamivir par le biais de canards évoluant dans des eaux polluées avec cette substance..
Comme le zanamivir, l’oseltamivir agit comme inhibiteur analogue des états de transition de l’antigène de neuraminidase présente à la surface du virus. Autrement dit, il bloque les fonctions de la neuraminidase, l’enzyme de surface des virus A et B de la grippe, qui détache des glycoconjugués les résidus acide N-acétyl neuraminique (= acide sialique). Cette hydrolyse dont la fonction est peut-être incomplètement comprise, est une étape nécessaire à la diffusion de l’infection virale.
Efficacité Selon Jean Thierry Aubin du centre national de la grippe à l’Institut Pasteur : , mais son efficacité contre la grippe commune reste modérée avec une diminution des symptômes et de la durée de la maladie dans moins de la moitié des cas.
Son utilisation dans les cas de grippe aviaire a été proposée, mais il n’a pu éviter un certain nombre de décès et avec des preuves d'efficacité considérées comme faibles Jefferson T, , BMJ, 2009;339:b5106. d'autant que les données de huit études sur les dix attestant du bien-fondé de sa prescription ne sont toujours pas publiées en 2012, ce qui est un sujet de polémique, relayé par le journal Payne D, Tamiflu: the battle for secret drug data, BMJ, 2012;345:e7303. ..
En 2008, le taux de résistance du virus grippal atteignait près de 10 % et semblait en forte croissance pour la grippe saisonnière dans certaines régions.
On manque de recul, mais sur la base du modèle animal, on estime généralement que dans la grippe habituelle, le Tamiflu réduit de la durée des symptômes, et de 30 à 70 % le taux de complications (otites, sinusites, pneumonies). En prévention, l’efficacité serait de 60 à 85 % s’il est administré dans les , mais les chiffres varient ( les complications sont réduites de 50 à 60 % si l’oseltamivir est pris dans les après les premiers symptômes, selon le , chercheur au Centre hospitalier de l’Université Laval, à Québec). En curatif, il permettrait de réduire de 30 % la mortalité chez les malades. On sait que des personnes en contact avec la maladie qui ont pris le médicament dans les 48 heures n’ont pas développé les symptômes, mais cela restera-t-il vrai si le virus change en s’humanisant (on connaît déjà un premier variant H5N1 HP résistant à l’oseltamivir découvert au Viêt Nam).
Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le Tamiflu aurait des effets sur le virus de grippe H1N1 apparu au Mexique en .. mais il est trop tôt pour évaluer avec précision son efficacité.
Les auteurs d'une étude publiée le par le appellent le département de la santé britannique à reconsidérer de façon urgente leur politique dans le cadre de la pandémie du nouveau virus A (H1N1). En effet, les effets néfastes d'une prescription systématique comme les vomissements chez certains enfants pouvant conduire à une déshydratation et d'autres complications, l'emportent sur les bienfaits d'une réduction d'un jour et demi de la durée des symptômes. L'étude repose sur l'analyse de données disponibles issues d'essais comparatifs des inhibiteurs de la neuraminidase chez les enfants.
Stratégie de distribution en cas de pandémie Elle vise à protéger en premier lieu tous ceux qui seraient mobilisés pour faire face à une éventuelle pandémie, soit le personnel hospitalier, les pompiers, les forces de sécurité Le traitement préventif est réalisé à raison d’un comprimé par jour durant toute la période de circulation du virus.
Pour le reste de la population, la distribution de capsules pourrait se faire seulement en traitement curatif, car de toute façon selon l’Institut Pasteur, « l’organisme a la possibilité de fabriquer des anticorps dans un délai de quinze jours, permettant ainsi à la personne d’être immunisée par la suite naturellement » en attendant la mise au point d’un futur vaccin, spécifiquement efficace contre le virus H5 N1. D’autre part, l’AFSSA (Agence française) recommande de se faire vacciner contre la grippe commune ce qui protège en moyenne 60 à 70 % des individusPour les souches utilisées en 2007/2008, l'efficacité vaccinale est estimée à 72 % chez les moins de , mais elle tombe à 57 % chez les plus de . Bulletin du Réseau Sentinelles de l'INSERM, 10 au ). et leur permet d’échapper aux symptômes de la grippe classique, permettant ainsi en cas d’épidémie de repérer plus vite les symptômes de la grippe aviaire et de donner plus rapidement aux malades un antiviral efficace.
Usage vétérinaire Il est utilisé pour l’animal contre la grippe, mais semble aussi être actif contre le parvovirus canin, la panleucopénie féline et le complexe respiratoire canin connu sous le nom de la toux de chenil. Des études vétérinaires. à ce sujet sont en cours, mais de nombreux cliniciens vétérinaires ont rapporté de grands succès lors de son emploi dans les premières phases de ces maladies.
Effets secondaires Selon le fabricant, des maux de tête, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales ou encore des hallucinations peuvent survenir chez certains patients.
Il est à souligner que Tamiflu est contre-indiqué en cas d'allergie à l'oseltamivir, ou en cas de problèmes rénaux. Aucun effet délétère chez le fœtus ou le nouveau-né de la femme allaitante n'a été retrouvé Graner S, Svensson T, Beau AB , BMJ, 2017;356:j629. .
Soupçons sur des effets secondaires psychiatriques potentiellement mortels Des soupçons pèsent sur la sûreté de ce produit, accusé d’avoir des effets secondaires psychiatriques potentiellement mortels.
De 2004 à 2007, quinze adolescents japonais ont eu un comportement suicidaire pendant le traitement, notamment par défenestrationRevue Prescrire, , .. Même en l’absence de preuve directe de la responsabilité de l’oseltamivir dans ces accidents, le gouvernement japonais a recommandé en 2007 de ne pas prescrire cette molécule chez les enfants et adolescents New concerns about oseltamivir, Lancet, 2007, 369, 1056..
La FDA a signalé en 2005 des effets indésirables neuropsychiatriques chez des enfants et adolescents : délires, hallucinations, convulsions et troubles du comportement.
En 2006, ont été signalées, dont trois décès, de même en 2007 pour la revue BMJ S.R. Maxwell, , BMJ, 2007, 334(7606), 1232-1233 (résumé)..
Chez l’animal, contre le H5N1 L’efficacité de l’oseltamivir a été testée, par exemple sous l’autorité du , chef de l’institut national de l’allergie et des maladies infectieuses, aux États-Unis par l’équipe du de Memphis, Tennessee, États-Unis. On a infecté , dont une partie a été traitée avec de l’oseltamivir. Aucune des souris traitées avec un placebo et exposées au H5N1 du Viêt Nam n’a survécu. Cinq parmi traitées avec la dose quotidienne la plus élevée d’oseltamivir durant cinq jours ont survécu. 8 sur 10 ayant reçu un traitement durant ont survécu. Les chercheurs notent au passage que le variant 2005 du H5N1 vietnamien est « beaucoup plus virulent » que le variant connu de 1997 qui avait tué six personnes à Hong Kong« », repris par Reuter (http://thanhniennews.com/healthy/?catid=8&newsid=7955)..
Résistance virale