Le pémétrexed (LY231514 ; Alimta) est un médicament anticancéreux utilisé dans le traitement du mésothéliome pleural malin et du cancer bronchique non à petites cellules, commercialisé par le laboratoire américain Eli Lilly.
Le pémétrexed est un analogue de l'acide folique inhibant préférentiellement la réplication des cellules cancéreuses.
Historique de découverte Depuis le milieu des années 1970, l'équipe du Edward C. Taylor, chimiste à l'université de Princeton et ancien consultant pour la firme pharmaceutique Eli Lilly basée à Indianapolis, s’intéressait aux inhibiteurs de l'acide folique (aminoptérine, méthotrexate) avec pour objectif de synthétiser de nouveaux dérivés moins toxiques...
Dans les années 1980, en collaboration avec le Chuan Shih, responsable du développement de médicaments anticancéreux d'Eli LillyBrevet US 4871743 A., des dérivés de l'acide folique (5,10-didéaza-5,6,7,8 tétrahydrofolate ; Lometrexol) ont été testés in vitro sur des modèles animaux et de xénogreffes humaines, montrant une activité plus importante que le méthotrexateDiscovery and Synthesis of Alimta, A New and Broadly Effective Antitumor Agent, présentation PowerPoint de Edward C. Taylor.. Cependant, ce composé nécessitait pour sa synthèse 23 étapes dont le produit final était un diastéréo-isomère du carbone 6, dont seule l'une des deux formes devait être utilisée dans les essais cliniques conformément aux instructions de la FDA, mais le rendement de récupération était très faible. Afin de contourner le problème, l'échange du noyau ptéridine pour une pyrrolo pyrimidine a abouti au composé LY231514 (pémétrexed) synthétisé en 1989. Le premier brevet a été publié en 1991 et le développement de la molécule en médicament a été réalisé par la firme.
Synthèse chimique
Synthèse industrielle La synthèse industrielle développée par les chimistes d'Eli Lilly fait intervenir la réaction entre le 2-bromo-4-arylbutanal et la 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine conduisant à la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. L'addition finale de l'acide glutamique aboutit au pémétrexed.
Mécanisme d'action et devenir dans l'organisme Mécanisme d'action Le pémétrexed est un membre de la classe des antimétabolites analogues de l'acide folique. Le pémétrexed bloque des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire par le biais de l'inhibition de la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT). Ces enzymes folate-dépendantes jouent un rôle clé pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques nécessaires pour la réplication cellulaire.
Pharmacogénomique
Pharmacocinétique
Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est de 81 %. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de .
Métabolisation et excrétion Le pémétrexed est peu métabolisé. Il est excrété par voie rénale, sa clairance systémique totale est de et sa demi-vie est de pour une fonction rénale normale (). Après administration, 90 % de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les urines en .
Co-administrations médicamenteuses L'administration de cisplatine et des vitamines B et B concomitamment ne modifie pas la pharmacocinétique du pémétrexed. Il a été récemment prouvé que le pémétrexed pouvait jouer un rôle dans la résistance au cisplatine dans le cancer du poumon en augmentant l'expression des canaux calciques Orai3 ainsi que l'expression de certains transporteurs ABC comme MDR1 et MRP-5 responsables de l'efflux de cisplatine et donc d'une diminution de l'effet du cisplatine. Les thérapies actuelles étant basées sur la co-administration de pémétrexed et de cisplatine, il pourrait y avoir des interactions entre pémétrexed et cisplatine, notamment une diminution des effets thérapeutiques du cisplatine causée par le pémétrexed.
Indications, posologies et modalités d'administration
Indications AMM Le pémétrexed peut être administré seul ou en association avec le cisplatine fréquemment utilisé dans les indications pulmonaires.
Mésothéliome pleural malin Le mésothéliome est un cancer lié dans 80 % des cas à une exposition à l'amiante.
En première ligne Dans le mésothéliome pleural malin non résécable en association avec le cisplatine.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
En seconde ligne Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde. Dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine (cisplatine ou carboplatine).
En association
En première ligne Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec le cisplatine.
Posologie et adaptation
Posologie Le pémétrexed à la posologie de (de surface corporelle) sera administré par voie intraveineuse sur dix minutes, tous les 21 jours.
Adaptation de posologie Le pémétrexed est contre-indiqué chez le patient ayant un DFG < . Au-delà de , il peut être utilisé à dose normale.
Modalités de reconstitution et d'administration L'Alimta existe en deux dosages : et . Il se présente en poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.
Le flacon de est à reconstituer à l'aide de 4,2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Le flacon à est lui à reconstituer avec 20 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Après homogénéisation, il est à diluer en poche pour perfusion de 100 ml, également avec du chlorure de sodium 0,9 %.
Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 %, le pémétrexed est stable à température ambianteAnn. Pharmacother., 40, 6 : 1082-1085, 2006.
En cas d'association avec le cisplatine, la perfusion de cisplatine commencera au minimum 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed.
Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du calcium, comme les solutions de Ringer et Ringer lactate.
En l'absence d'étude de stabilité, le pémétrexed ne doit pas être injecté en même temps que d'autres médicaments.
Utilisation Précautions d'emploi
Prémédication Dans les études de phase I, des rash cutanés sont apparus chez certains patients, prévenus dans la suite des études par une prémédication par corticoïdes la veille, le jour de l'administration de pémétrexed et le lendemain matinhttp://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000564/WC500025611.pdf..
Par ailleurs, afin de réduire la toxicité du pémétrexed, une prémédication par acide folique et vitamine B sera effectuée : la prise d'acide folique dosé à se fera dans la semaine précédant l'injection du pémétrexed, pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière administration ; l'injection de vitamine B en intramusculaire se fera dans la semaine précédant l'administration de pémétrexed puis une fois tous les 3 cycles, dans ce dernier cas, l'injection pourra avoir lieu le jour de l'administration de la chimiothérapie.
Surveillance biologique Avant toute administration de pémétrexed : une numération de formule sanguine doit être réalisée incluant la mesure du taux de plaquettes ; un bilan biochimique évaluant la fonction rénale (créatininémie) et hépatique (ASAT/ALAT, PAL, bilirubine totale) sera également effectué.
Effets indésirables Myélosuppression : Neutropénie, anémie, thrombopénie Raison majeure d'arrêt du traitement, le nadir est atteint vers J10. Toxicités gastro-intestinales : nausées, vomissements, anorexie, mucite, stomatite/pharyngite, diarrhée, constipation, dyspepsiesSite E-Vidal Déshydratation avec hyponatrémie pouvant entraîner des affections oculaires telles que des conjonctivites L'intensité de l'hyponatrémie semble corrélée à l'exposition au pémétrexed (AUC) et inversement corrélée avec la clairance de la créatinine.. Éruption cutanée et desquamation Caractérisée par des œdèmes faciaux, périorbitaires ou touchant les membres, avec parfois des œdèmes à type de sclérodermie réversible à l'arrêt du traitement. Alopécie Elle intervient dans environ 6 % des cas lors de l'administration de pémétrexed seul et dans environ 11 % des cas lorsque celui-ci est donné en association avec le cisplatine. Fatigue Elle intervient dans environ 1/3 des cas lors de l'administration de pémétrexed seul et dans environ 1 cas sur 2 lorsque celui-ci est donné en association avec le cisplatine. Toxicité hépatique (élévation des ASAT/ALAT) Très fréquente (environ 80 % des cas) et transitoire. Toxicité rénale Celle-ci est progressive et cumulative.
Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (principalement le mannitol utilisé pour assurer une iso-osmolarité du médicament). Cette hypersensibilité reste exceptionnelle au vu de la dose utilisée.
Grossesse et allaitement (passage de pémétrexed au fœtus et à l'enfant).
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin vivant atténué avec risque de fièvre jaune induite de par la neutropénie fréquente provoquée par le pémétrexed).
Interactions médicamenteuses
Études pré-cliniques La combinaison pémétrexed + cisplatine a montré une activité anticancéreuse in vitro sur les lignées de cellules humaines de cancer bronchique non à petites cellules (H460) et sur un modèle animal de souris après xénogreffe de cellules cancéreuses Calu-6.
Études cliniques
Phases I et II Trois études de phase 1 ont été réalisées afin de déterminer la dose appropriée de pémétrexed. Dans ces 3 études, la durée de perfusion était de .
Dans la première étude a été administrée de manière hebdomadaire une dose de pendant 4 semaines toutes les 6 semaines. La dose maximale tolérée était de . Dans la deuxième étude, le pémétrexed a été administré entre chaque jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines. La dose journalière maximale tolérée était de . Dans la troisième étude, le pémétrexed a été administré entre une fois toutes les 3 semaines. La dose maximale tolérée était alors de avec une dose limitante causée par la toxicité hématologique et la fatigue. Sur la base de la plus haute dose-intensité possible, le d'administration a finalement été retenu.
La dose initialement retenue pour la phase 2 était de , réduite par la suite à en raison des toxicités induites. Il a par ailleurs été observé que la toxicité hématologique était corrélée à la fonction rénale. Une nouvelle étude de phase 1 a alors été menée stratifiant les patients en fonction de leur fonction rénale. La clairance rénale étant corrélée au taux de filtration glomérulaire.
Le pémétrexed a par la suite été testé en monothérapie et en association avec l'irinotécan, la gemcitabine, les taxanes, la vinorelbine, les sels de platine, la doxorubicine et le fluorouracil, et présente une activité dans les mésothéliomes, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, de l'utérus, de la vessie, de la tête et du cou, le cancer colorectal et pancréatique. Une concentration sanguine élevée en acide méthylmalonique, signe d'un déficit en vitamine B ou vitamine B (folates), a été associée au cours d'une étude à des diarrhées et des mucites plus fréquentes. Une supplémentation en folates () et vitamine B ( en IM) toutes les 9 semaines a donc été lancée.
Phase III Mésothéliome () Étude EMPACIS : étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle, comparant pémétrexed + cisplatine vs cisplatine seul. La survie globale médiane est de dans le groupe pémétrexed et de dans le groupe cisplatine seul.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed + cisplatine vs gemcitabine + cisplatine. L'analyse statistique a montré la non-infériorité du pémétrexed + cisplatine.