La substitution nucléophile d'acyle est un type de réaction de substitution entre un nucléophile et un composé porteur d'un groupe acyle. Dans ce type de réaction, le nucléophile (un alcool, une amine, ou un énolate par exemple) va se substituer au nucléofuge (ou groupe partant) du dérivé acyle (halogénure d'acyle, anhydride, ou ester). Comme les dérivés acyle réagissent avec un grand nombre de nucléophiles, et comme le produit final dépend du type particulier de dérivé d'acyle impliqué, les réactions de substitution nucléophile d'acyle peuvent être utilisées pour synthétiser une large gamme de produits.
Mécanisme réactionnel
Les composés carbonylés réagissent avec les nucléophiles par un mécanisme deux étapes. La première est une étape de type addition : le nucléophile attaque le carbone du carbonyle, formant un . Cette réaction peut être accélérée en conditions acides, ce qui rend le carbonyle plus électrophile, ou basiques, ce qui rend le nucléophile plus anionique et donc plus réactif. L'intermédiaire tétraédrique peut lui-même être un alcool ou un alcoolate, en fonction du pH du milieu réactionnel.
La seconde étape est du type élimination : l'intermédiaire tétraédrique contient un substituant attaché au carbone central qui peut agir comme nucléofuge. Ainsi, aussitôt formé, l'intermédiaire tétraédrique se décompose, recréant une liaison double C=O et en éjectant le nucléofuge. Ces deux étapes sont réversibles, faisant des réactions de substitution nucléophile d'acyle des réactions d'équilibreWade 2010, .. Comme cet équilibre favorise le produit contenant le meilleur nucléophile, le nucléofuge doit donc être comparativement un nucléophile médiocre, afin que la réaction ait un intérêt pratique.
Conditions acides
center|Mécanisme général de la substitution nucléophile d'acyle sous catalyse acide|813px
En conditions acides, le groupe carbonyle du composé acylé (1) est protoné, ce qui l'active en vue d'une attaque nucléophile. Le carbonyle protoné (2) est ensuite attaqué par la nucléophile (H−Z) pour former l'intermédiaire tétraédrique (3). Un transfert de proton depuis le nucléophile (Z) vers le nucléofuge (X) donne l'intermédiaire 4, qui se décompose en éjectant le nucléofuge protoné (H−X), formant un composé carbonylé (5). La perte d'un proton donne le produit de substitution (6). Comme la dernière étape implique la perte d'un proton, les réactions de substitution nucléophile d'acyle sont considérées comme catalysées par les acides. À noter aussi que sous conditions acides, le nucléophile sera typiquement sous forme protonée (c'est-à-dire H−Z au lieu de Z−).
Conditions basiques
center|Mécanisme général de la substitution nucléophile d'acyle sous catalyse basique|369px
En conditions basiques, le nucléophile (Nuc) attaque le groupe carbonyle du composé acylé (1) pour donner un intermédiaire tétraédrique alcoolate (2). Cet intermédiaire se décompose en expulsant le nucléofuge (X), formant le produit de substitution (3). Si cette action des bases est catalytique dans certains cas de substitution nucléophile d'acyle, elle ne l'est plus si le nucléofuge est une base plus faible que le nucléophile. Contrairement aux réactions sous catalyse acide, le nucléophile et les nucléofuge sont sous forme anionique en conditions basiques.
center|Reaction entre le propanoate d'éthyle marqué isotopiquement et l'hydroxyde de sodium pour prouver le mécanisme proposé pour la substitution nucléophile d'acyle.|563px
Ce mécanisme est confirmé par des expériences avec marquage isotopique. Lorsque le propanoate d'éthyle dont le groupe éthoxy est marqué à l'oxygène 18 est traité par l'hydroxyde de sodium (NaOH), l' est complètement absent de l'acide propanoïque formé, et est exclusivement trouvé dans l'éthanol.
Réactivité
Il existe cinq principaux dérivés acyle : les halogénures d'acyle, qui sont les plus réactifs envers les nucléophiles, suivis par les anhydrides, les esters, et les amides. Les ions carboxylates sont quasiment non-réactifs par substitution nucléophile d'acyle puisqu'ils ne possèdent pas de nucléofuge. Cette différence de réactivité entre ces cinq familles de classes de composés couvre une large gamme ; par exemple, le taux de réactivé relatif entre les chlorures d'acyle et les amides diffère d'un facteur dix13.
center|Illustration de la différence de réactivité entre les cinq type de dérivés d'acyle par substitution nucléophile d'acyle : les chlorures d'acyle sont les plus réactifs, suivis par les anhydrides, les esters, les amides, et les anions carboxylates|590px
Un facteur majeur déterminant la réactivité des dérivé acyle est la capacité du nucléofuge à partir, ce qui est lié à son acidité / sa basicité. Une espèce avec un fort acide conjugué (par exemple l'acide chlorhydrique) sera un meilleur nucléofuge qu'une espèce avec un acide conjugué faible (par exemple l'acide acétique) ; ainsi, les ions chlorures sont des meilleurs nucléofuges que les ions acétate. Les bases faibles sont donc de meilleurs groupes partants que les bases fortes et la réactivité des dérivés acyle envers les nucléophiles diminue quand la basicité du nucléofuge augmenteWade 2010, ..
Nom du composé Structure Nucléofuge pKa du couple nucléofuge chlorure d'acétyle center|60px center|34px −7 anhydride acétique center|96px center|69px 4.76 acétate d'éthyle center|96px center|69px 15.9 acétamide center|77px center|48px 38 anion acétate center|69px O2- > 50
thumb|264px|Les deux principales formes de résonance d'un amide.
Un autre facteur qui joue un rôle dans la réactivité des composés acyle est la mésomérie. Les amides présentent deux formes mésomères, chacune contribuant à la forme réelle de la molécule, si bien que la liaison amide entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome d'azote possède un caractère important de liaison double. La barrière énergétique à la rotation autour de la liaison amide est de , bien plus grande que les valeurs observées pour les liaisons simples. Par exemple, pour la liaison simple C-C de l'éthane, la barrière énergétique est seulement de . Lorsqu'un nucléophile attaque un amide formant l'intermédiaire tétraédrique, cet effet mésomère énergétiquement favorable disparaît. Ceci aide à comprendre pourquoi les amides sont parmi les moins réactifs des dérivés acyle.
Les esters possèdent le même genre d'effet mésomère, mais bien moins fort que dans le cas des amides, ainsi la formation de l'intermédiaire tétraédrique et la perte de mésomérie est moins énergétiquement défavorable. Dans les anhydrides, cet effet est encore moindre, car la mésomérie est partagée entre les deux groupes carbonyle, et elle est quasiment inexistante pour les halogénures d'acyle. Ceci permet une fois de plus de comprendre l'ordre de réactivité entre les dérivés acyle.
Réactions des dérivés acyle
La plupart des substitutions nucléophiles d'acyle sont des conversions d'un dérivé acyle en un autre. En général, on doit convertir un dérivé acyle en un moins réactif pour que la réaction soit efficace, le produit devant être plus stable que le composé de départ. On peut ainsi facilement convertir un chlorure d'acyle en ester, mais la réaction inverse est en pratique quasiment impossible.
Les substitutions nucléophiles d'acyle peuvent aussi convertir un dérivé d'acyle en une autre espèce. Par exemple, les amides et les acides carboxyliques peuvent réagir avec les réactifs de Grignard pour produire des cétones. La suite du paragraphe présente un aperçu des réactions possibles pour chacune des classes de dérivés d'acyle.
Halogénures d'acyle
Les halogénures d'acyle sont les plus réactifs des dérivé acyle et peuvent être facilement convertis en n'importe quel autre. Ils peuvent par exemple réagir avec les acides carboxyliques pour former des anhydrides ; si les substituants de l'acide carboxylique et de l'halogénure sont différents, le produit final sera un anhydride mixte.
center|755px|Réaction entre le chlorure de benzoyle et l'acide acétique pour donner une anhydride mixte.
La figure ci-dessus présente la réaction du chlorure de benzoyle avec l'acide acétique. Dans un premier temps, l'acide va attaquer le chlorure de benzoyle (1) pour former un intermédiaire tétraédrique (2). Cet intermédiaire va se réorganiser en expulsant un ion chlorure (nucléofuge), et formant un ion oxonium (3). Cet ion va subir une déprotonation et donner l'anhydride mixte (4) et un équivalent d'acide chlorhydrique.
Les alcools et les amines réagissent avec les halogénures d'acyle pour donner des esters et des amides, respectivement, dans une réaction connue sous le nom de réaction de Schotten-Baumann.
Les halogénures d'acyle s'hydrolysent en présence d'eau pour donner les acides carboxyliques équivalents, mais cette réaction est rarement utile puisqu'on utilise en général les acides carboxyliques pour produire ces halogénures d'acyle (notamment par réaction avec des agents d'halogénation comme le chlorure de thionyle).
La plupart des réactions avec les halogénures d'acyle sont effectuées en présence d'une base non-nucléophile, comme la pyridine, pour neutraliser l'acide halogénohydrique produit en même temps que le produit désiré.
Les halogénures d'acyle réagissent avec les carbones nucléophiles, comme les réactifs de Grignard et les énolates, donnant en général des mélanges de produits. En effet, si le carbone nucléophile réagit d'abord avec l'halogénure d'acyle pour donner une cétone, cette dernière peut ensuite aussi subir une attaque nucléophile pour former un alcool tertiaire.
547px|centre|Réaction entre le chlorure de benzoyle et le bromure de méthylmagnésium en excès formant un alcool tertiaire via un intermédiaire cétone, qui ne peut être isolé.
Dans l'exemple ci-dessus, le chlorure de benzoyle (1) est traité par deux équivalents d'un réactif de Grignard, ici le bromure de méthylmagnésium (MeMgBr), formant le 2-phénylpropan-2-ol (3) avec un très bon rendement (92 %). Même si l'acétophénone (2) est formée comme intermédiaire de réaction, il est impossible de l'isoler car elle réagit rapidement avec le second intermédiaire de MeMgBr après sa formationMcMurry 1996, ..
thumb|110px|Un amide de Weinreb.
Contrairement aux autres carbones nucléophiles, les dialkylcuprates lithiés – souvent appelés réactifs de Gilman – peuvent réagir une seule fois avec les halogénures d'acyle en produisant des cétones. Cette réaction n'est cependant pas une substitution nucléophile d'acyle, et on pense que le mécanisme de cette réaction est radicalaire. La peut aussi être utilisée pour convertir les halogénures d'acyle en cétones. Dans cette réaction, l'halogénure d'acyle est d'abord converti en un N–méthoxy–N–méthylamide, appelé amide de Weinreb. Lorsqu'un carbone nucléophile (réactif de Grignard ou organolithien) réagit avec cette amide de Weinreb, le métal est chélaté par les oxygènes du carbonyle et du groupe N–méthoxy, empêchant de nouvelle additions nucléophilesKürti and Czakó 2005, ..
Dans l'acylation de Friedel-Crafts, les halogénures d'acyle agissent comme électrophiles dans des réactions de substitution électrophile aromatique. Un acide de Lewis, tel que le chlorure de zinc (ZnCl2), le chlorure de fer(III) (FeCl3), ou le chlorure d'aluminium (AlCl3), se coordonne avec l'halogène de l'halogénure d'acyle, activant le composé pour une attaque nucléophile. Pour les cycles aromatique spécialement riches en électrons, la réaction se produit sans l'ajout d'acide de LewisKürti and Czakó 2005, p. 176..
Thioesters
Les thioesters réagissent de façon similaire aux chlorures d'acyle, mais de façon plus douce.
Anhydrides