Le récepteur du facteur stimulant les colonies 1 (CSF1R, également connu sous le nom de c-FMS) est une tyrosine kinase réceptrice. Le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) et l’interleukine-34 sont des ligands du CSF1R. La signalisation médiée par le CSF1R est essentielle à la survie, à la fonction, à la prolifération et à la différenciation des cellules de la lignée myéloïde, notamment les ostéoclastes, les monocytes/macrophages, la microglie, les cellules de Langerhans de la peau et les cellules de Paneth de l’intestin. Le CSF1R joue également un rôle important dans les ovocytes et les cellules trophoblastiques du tractus reproducteur féminin, ainsi que dans le maintien et la maturation des cellules progénitrices neurales. Étant donné que le CSF1R est exprimé dans un large éventail de cellules myéloïdes, une altération de la signalisation du CSF1R est impliquée dans des maladies inflammatoires, néoplasiques et neurodégénératives.
L’inhibition de la signalisation du CSF1R au moyen d’un anticorps anti-CSF1R inhibiteur ou de petites molécules inhibitrices ciblant l’activité kinase du CSF1R constitue ainsi une stratégie thérapeutique prometteuse pour ces maladies.
Gène
Le gène Csf1r est localisé sur le chromosome humain 5 (5q32) et il est composé de 21 introns et 22 exons. L’expression du gène Csf1r est médiée par deux promoteurs alternatifs et se produit de manière spécifique selon les tissus. Le premier exon de Csf1r est transcrit uniquement dans les trophoblastes, tandis que le deuxième exon de Csf1r est transcrit dans les macrophages. La délétion des régions promotrices spécifiques des trophoblastes dans la lignée transgénique Csf1r-EGFP abolit également l’expression de l’EGFP dans les ostéoclastes.L’expression du gène Csf1r est régulée par deux régions hautement conservées : le promoteur en amont de l’exon 2 et l’élément régulateur intronique fms (FIRE).
Protéine
La structure du CSF1R humain est hautement conservée. Le CSF1R est divisé en deux parties : le domaine extracellulaire et le domaine cytoplasmique intracellulaire. Le domaine extracellulaire contient des domaines de type immunoglobuline auxquels se lient les ligands, une région de liaison et une hélice transmembranaire à passage uniqueStanley, E. R. & Chitu, V. CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol 6, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021857 (2014).. Trois domaines imunoglobulines N-terminaux (D1–D3) contribuent à la reconnaissance des ligands, tandis que les deux domaines imunoglobulines suivants (D4–D5) participent à la stabilisation du complexe ligand-récepteur.
Le domaine cytoplasmique se compose de deux domaines kinase, d’un insert kinase, d’un domaine juxtamembranaire et d’une queue carboxyterminale. Le CSF1R subit également des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation et la glycosylation. En l’absence de ligands, le CSF1R se trouve dans un état autoinhibiteur inactif. Lors de la liaison du ligand, le domaine juxtamembranaire se déplace hors de la position autoinhibitrice et le CSF1R adopte une conformation activée et étendue.
L’expression du CSF1R débute à un stade très précoce du développement embryonnaire, dans les ovocytes et dans les embryons préimplantatoires. L’expression de la protéine CSF1R est restreinte aux cellules myéloïdes et est nettement plus élevée dans les macrophages résidents des tissus que dans les monocytes circulants.
Voie de signalisation La liaison du ligand entraîne une dimérisation rapide et une autophosphorylation du CSF1R. Six résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique du CSF1R (Y559, Y697, Y706, Y721, Y807 et Y974), ainsi que deux résidus tyrosine dans une forme oncogénique de Csf1r (Y544 et Y921), ont été décrits comme étant phosphorylés. La fonction de chaque résidu tyrosine a été déterminée à partir d’expériences de mutagenèse.
Ligands Le CSF1R se lie à deux ligands différents : le CSF1 et l’interleukine-34. Bien que ces ligands partagent le même récepteur, il existe des différences structurelles, fonctionnelles et spatiales entre le CSF1 et l’interleukine-34 . L’interleukine-34 ne présente aucun domaine ou motif structural consensus apparent et ne partage aucune similarité de séquence avec le CSF1. Les complexes CSF1/CSF1R et interleukine-34/CSF1R ne présentent pas non plus de similitudes structurelles. Le complexe CSF1/CSF1R repose principalement sur des interactions hydrophiles, tandis que le complexe interleukine-34/CSF1R contient un grand nombre de régions hydrophobes.
Alors que le CSF1 est détectable dans la circulation sanguine, l’interleukine-34 ne circule pas dans le sang. Bien que le CSF1R soit le seul récepteur du CSF1, il a été montré que l’interleukine-34 peut se lier aux domaines extracellulaires du CSF1R, de la protéine tyrosine phosphatase de type récepteur zêta (PTP-ζ), ainsi qu’aux chaînes de chondroïtine sulfate du syndécane-1.
Bien que l’interleukine-34 et le CSF1 aient une capacité équivalente à induire la différenciation des macrophages avec une cinétique comparable, ils diffèrent dans leur aptitude à polariser les macrophages. Les macrophages M1 et M2 dérivés de l’interleukine-34 sécrètent respectivement des niveaux significativement plus élevés d’interleukine-10 et de CCL17 que leurs homologues dérivés du CSF1. En outre, les macrophages différenciés à partir de monocytes du sang périphérique humain en présence d’interleukine-34 présentent une plus grande résistance à l’infection par le VIH-1 que ceux dérivés du CSF1, en raison d’une expression accrue de gènes de facteurs de restriction pertinents. Facteur stimulant les colonies de macrophages
Interleukine-34
Maladies et applications thérapeutiques de l’inhibition du CSF1R La signalisation médiée par le CSF1R joue un rôle important dans de nombreuses maladies, notamment l’arthrite inflammatoire, les maladies neurodégénératives, la maladie d’Alzheimer, le cancer, l’athérosclérose, la fibrose pulmonaire, le diabète, la sclérose en plaques et le lupus érythémateux systémique. Il a été démontré que les cellules myéloïdes favorisent la progression des maladies, et le blocage de leur différenciation ou de leur recrutement est considéré comme une stratégie potentielle pour atténuer les conditions pathologiques. Diverses approches ciblant soit le CSF1R, soit ses ligands sont actuellement en développement clinique. En outre, l’inhibition du CSF1R a été relativement bien tolérée et présente une bonne spécificité. Le ciblage du CSF1R a montré des effets bénéfiques dans des modèles de métastases cancéreuses et de maladies inflammatoires, bien que des effets délétères aient également été observés dans la colite et lors de la régénération musculaire atteint par une fibrose. Ainsi, l’utilisation d’inhibiteurs du CSF1R ou d’anticorps dirigés contre ce récepteur pourrait constituer une stratégie prometteuse pour le traitement des maladies dominées par les cellules myéloïdes. +Traitements et essais thérapeutique ciblant le CSF1RNomMode d'actionCiblesFonctionsIndicationsPexidartinibbInhibiteurCSF1R, c-KIT, VEGFR, et Flt3Inhibition de la voie de signalisationMaladie auto immune, cancer et maladie d'AlzheimerImatinibInhibiteurCSF1R, ABL, c-KIT, et PDGFR-βInhibition de la tyrosine kinase du CSF1R Ostéoporose , leucémie myéloïde chronique et cancer du seinPLX5622InhibiteurCSF1RInhibition de la voie de signalisationMaladie rhumatoïde , cancer et maladie d'AlzheimerSotulètinibInhibiteurCSF1R, c-Kit, PDGFRβ, et Flt3Inhibition de la voie de signalisationCancer et sclérose latérale amyotrophiqueGW2580InhibiteurCSF1RInhibition de la tyrosine kinase du CSF1R Arthrite inflammatoire, ostéoporose et cancer,Ki20227InhibiteurCSF1R, VEGFR2, c-KIT, et PDGFRβInhibition de la tyrosine kinase du CSF1R Ostéolyse et cancer du seinEdicotinibInhibiteurCSF1R, KIT, et Flt3Inhibition de la voie de signalisationMaladie d'Alzheimer, maladie rhumatoïde et maladies neurodégénérativesAFS98Anticorps monoclonalCSF1RBlocage du CSF1R Arthrite inflammatoire, cancer et néphropathie diabétiqueM279Anticorps monoclonalCSF1RBlocage du CSF1R Cancer, arthrite inflammatoire et ostéolyse
Bibliographie
Mun, S.H., Park, P.S.U. & Park-Min, KH. The M-CSF receptor in osteoclasts and beyond. Exp Mol Med 52, 1239–1254 (2020). https://doi.org/10.1038/s12276-020-0484-z
Notes et références Tap WD, Wainberg ZA, Anthony SP et al. Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor, N Engl J Med, 2015;373:428-437