Une synapse immunologique (ou synapse immune ou complexe supramoléculaire d'adhésion, SMAC) était définie ,autrefois, en immunologie, comme l'interface entre une cellule présentatrice d'antigène, ou cellule cible, et un lymphocyte (par exemple une cellule T) . Depuis, cette notion s’est étendue à une variété d’interactions entre cellules immunitaires, incluant les synapses lytiques et inhibitrices des cellules NK, les synapses stimulatrices et lytiques des lymphocytes T, les synapses lymphocyte NK‒Cellule dendritique ainsi que les synapses phagocytaires des macrophages. Toutefois, les critères fondamentaux définissant la synapse immunologique demeurent inchangés : contact direct entre une cellule immunitaire et sa cible, polarisation de la cellule immunitaire et organisation d’une signalisation productive à l’interface synaptique .
Les cellules immunitaires de l’organisme échangent constamment des informations afin de réguler le système immunitaire et de maintenir la santé de l’organisme. Au cœur de ces interactions dynamiques se trouve la synapse immunologique, une base structurale analogue à son homologue neuronal . La synapse immunologique est désormais considérée comme un point de contrôle essentiel pour diverses réponses immunitaires, jouant un rôle clé dans la surveillance immunitaire et la défense de l’hôte contre les tumeurs et les agents pathogènes, coordonnant l’amplitude et l’étendue des réactions immunitaires, et participant même à la médiation de la tolérance immunitaire tout en contribuant au développement neuronal.
Structure et composants de la synapse immunologique La formation de la synapse immunologique se caractérise par une nature triphasique : initiation, effecteur et terminaison. La phase d’initiation implique les rencontres interactives entre cellules effectrices et cellules cibles potentielles, catalysées par l’engagement des récepteurs d’adhésion et de liaison, culminant finalement avec l’activation des récepteurs d’activation comme le récepteur des cellules T , qui reconnaissent les molécules de présentation d’antigènes codées par les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité .
Au cours de la phase effectrice des synapses lytiques, les lymphocytes T cytotoxiques subissent une série de réarrangements moléculaires et cellulaires leur permettant d’éliminer efficacement leurs cibles . Ces processus reposent sur des actions mécaniques essentielles et finement coordonnées, telles que la transduction du signal via des micro-amas dynamiques formés par les récepteurs activés, la polymérisation de l’actine filamenteuse au niveau de la synapse immunologique, la convergence des granules et la polarisation du centre organisateur des microtubules . Une coordination temporelle précise est donc indispensable pour atteindre une capacité cytolytique optimale.
L’aboutissement de la synapse immunologique est observé dans la phase de terminaison et se caractérise par le détachement des cellules effectrices des cellules cibles détruites . Cette étape est cruciale pour le maintien de l’homéostasie immunitaire, car une incapacité à se détacher pourrait entraîner des réponses immunitaires prolongées et une inflammation. Notamment, les cellules cytotoxiques, in vivo comme in vitro, présentent des capacités de mise à mort séquentielle rapides et efficaces ; toutefois, une importante hétérogénéité est observée entre les lymphocytes T et les cellules NK .
Il est essentiel de distinguer les différents types de cellules immunitaires situées de part et d’autre de la synapse : une même cellule immunitaire, comme un lymphocyte T, peut fonctionner comme cellule présynaptique capable de lyser une cellule cible, ou comme cellule postsynaptique recevant une présentation antigénique de la part d’une cellule présentatrice d'antigéne. Lymphocyte T
Lymphocyte T pré-synaptique Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l’immunité adaptative antitumorale et anti-infectieuse. Initialement, les lymphocytes T activés — généralement par les cellules présentatrices d’antigènes — interagissent ensuite avec les cellules tumorales ou d’autres composants du système immunitaire pour exercer leurs fonctions effectrices . Au cours de leur migration dans les organes lymphoïdes périphériques, les lymphocytes T présentent une mobilité remarquable et utilisent des mécanismes spécifiques pour entrer en contact avec les cellules présentatrices d’antigènes, surveillant la présence de ligands particuliers dans leur environnement . Lorsqu’ils rencontrent des cellules présentatrices d’antigènes présentant des complexes peptide-complexe majeur d’histocompatibilité (pCMH) compatibles, les lymphocytes T interrompent leur mouvement et s’orientent vers les cellules présentatrices d’antigènes afin de former la synapse immunologique . Ce processus se déroule dans un domaine spécialisé appelé synapse stimulatrice, où la courbure localisée de la membrane du lymphocyte T, à l’échelle nanométrique, facilite des interactions prolongées entre les complexes récepteurs des lymphocytes T‒pCMH, relativement petits, et les nombreux récepteurs de surface et molécules d’adhésion présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes .
En outre, l’activation des lymphocytes T nécessite des signaux co-stimulatoires, des interactions avec des molécules d’adhésion, ainsi que l’initiation de signaux mécaniques au sein de cet espace restreint. La modulation de la rigidité de la synapse stimulatrice pourrait réduire la dose de stimulus requise pour l’activation des lymphocytes T Blumenthal, D., Chandra, V., Avery, L. & Burkhardt, J. K. Mouse T cell priming is enhanced by maturation-dependent stiffening of the dendritic cell cortex. Elife 9, e55995 (2020).. Fait notable : comparés aux lymphocytes T CD8⁺, les lymphocytes T CD4⁺ dépendent davantage de la rigidité . Par ailleurs, lorsque les lymphocytes T sont stimulés avec des complexes pCMH plutôt qu’avec des anticorps anti-CD3ε, la réponse à la rigidité est renforcée, suggérant l’existence d’un mécanisme mécanocapteur impliquant la déformation des récepteurs . La courbure membranaire et l’exclusion de CD45 constituent des éléments déterminants pour déclencher les signaux du récepteur des lymphocytes des lymphocytes T et favoriser l’activation des lymphocytes T .
L’organisation moléculaire au sein des lymphocytes T est structurée de manière complexe en une configuration concentrique en trois couches, semblable à une cible (« bull’s-eye »). Le cSMAC (cluster d’activation supramoléculaire central) occupe le centre, entouré de deux anneaux concentriques principalement constitués de récepteur des lymphocytes T liés à l’antigène et de molécules associées à la transduction du signal. Les pSMAC (SMAC périphériques) et dSMAC (SMAC distales externes) sont enrichis en paires de molécules d’adhésion Upadhyaya, A. Mechanosensing in the immune response. Semin. Cell Dev. Biol. 71, 137–145 (2017)..
Le récepteur des lymphocytes T déclenché par le pMHC au niveau du SMAC distales externes peut induire, de manière dépendante de la F-actine, l’accumulation de récepteurs en petits amas appelés micro-amas (microclusters), qui se déplacent ensuite de façon centripète vers le cluster d’activation supramoléculaire central . Fait intéressant, des études récentes ont rapporté l’existence d’un compartiment transitoire entre la cellule et la matrice extracellulaire dans la région synaptique, appelé exo-cSMAC. L’exo-cSMAC est constitué de vésicules contenant des récepteur des lymphocytes T qui sont internalisées par les cellules présentatrices d'antigène, favorisant ainsi la communication et l’échange entre cellules présentatrices d'antigène et lymphocytes T .
Une fois les contacts cellulaires établis, les récepteurs de l’antigène et les paires de molécules d’adhésion constituent de manière synergique l’interface adhésive et stimulatrice. Les récepteurs des lymphocytes T favorisent divers aspects de la fonction des intégrines grâce à un signal « entrant » (inside-out), tandis qu’en retour, le signal des intégrines liées à leur ligand se propage vers l’extérieur (signal « sortant » (outside-in)), abaissant ainsi le seuil d’activation des lymphocytes dépendante de l’antigène Wan, Z. et al. The activation of IgM- or isotype-switched IgG- and IgE-BCR exhibits distinct mechanical force sensitivity and threshold. Elife 4, e06925 (2015)..
Lymphocyte T post-synaptique Après activation, les lymphocytes T CD8⁺ se différencient en lymphocytes T cytotoxiques, éléments clés de la réponse immunitaire antitumorale. Ces lymphocytes T cytotoxiques contiennent, dans leurs granules lytiques, des substances cytotoxiques qui sont exocytées lors de la signalisation via le récepteur des lymphocytes T, libérant granzymes et perforine de manière rapide et fortement localisée au niveau d’une zone appelée synapse lytique . Ces évènements se déroulent généralement dans la région annulaire située entre le centre et la périphérie de la synapse immunologique, caractérisée par un réseau d’actine contractile riche en myosine formant une partie du pSMAC.
Les lymphocytes T cytotoxiques possèdent en outre une remarquable capacité de tueur en série, se détachant d’une cellule cible après l’avoir éliminée pour se déplacer efficacement vers la suivante . Cette capacité est notamment permise par le fait qu’ils peuvent être activés par seulement deux à trois complexes pCMH spécifiques présents à l’interface synaptique, ce qui leur permet de libérer des granules cytotoxiques et de porter une frappe létale en un temps très court . Lors des réponses immunitaires, les lymphocytes T cytotoxiques exploitent ces mécanismes pour éliminer efficacement leurs cibles tout en se déplaçant dans des tissus pathologiques. La combinaison de multiples agents cytotoxiques renforce leur réponse et assure une surveillance efficace des cellules potentiellement dangereuses. Cependant, les mécanismes associés ne sont encore que partiellement élucidés.
L’exocytose des granules lytiques requiert une série d’étapes : accrochage (tethering), arrimage/amorçage (docking/priming), puis fusion avec la membrane de la cellule cible. Après exocytose, la membrane du granule est recyclée pour préparer le prochain cycle de destruction. Les analyses fonctionnelles indiquent que, suite à la formation de la fente synaptique, les lymphocytes T cytotoxiques libèrent d’abord des granules monocœurs riches en perforine pour combler la fente, suivis par la sécrétion de granules multicœurs sous forme de particules d’attaque supramoléculaires retardant l’élimination de cibles résistantes . Leur activité dépend de WASP et du complexe de nucléation de l’actine Arp2/3, essentiels à la génération de forces synaptiques, à l’efficacité cytotoxique et à la déformation physique de la membrane de la cellule cible, induisant des dommages membranaires Tamzalit, F. et al. Interfacial actin protrusions mechanically enhance killing by cytotoxic T cells. Sci. Immunol. 4, eaav5445 (2019)..
La microscopie à nappe de lumière des liaisons lymphocyte T cytotoxique–cellules cibles a révélé qu’au sein de synapses matures, l’actine F est éliminée du cSMAC avant la libération des granules lytiques. Cette libération entraîne ensuite la restauration de l’actine F au niveau de la synapse lytique, empêchant toute nouvelle exocytose et toute cytotoxicité en série . Cependant, des analyses en super-résolution montrent que le cSMAC n’est pas dépourvu d’actine : il contient un réseau d’actine de faible densité, dont les pores permettent l’arrimage et la fusion des granules lytiques avec la membrane plasmique . Ainsi, l’actine joue un rôle double selon le stade de maturation de la synapse : synapse immature : cortex d’actine dense entraîne une inhibition de la sécrétion ; synapse mature : réseau basse densité avec régulation fine de l’exocytose par la dynamique nanométrique de l’actine.