Un choc cytokinique (en anglais , littéralement « tempête de cytokines » ou orage cytokinique) est la forme la plus grave du syndrome de libération des cytokines (SLC), qui est une production excessive de cytokines déclenchée par un agent pathogène et qui se manifeste par une violente réponse inflammatoire du système immunitaire. C'est une réponse inadaptée, nocive et généralement mortelle sans traitement approprié.
C'est parfois un effet secondaire de médicaments à anticorps monoclonaux, ou d'« immunothérapies adoptives » à base de lymphocyte T aussi dénommés cellules T. S'il fait suite à l'administration du médicament en intraveineuse, on parle de .
Selon Randy Q. Cron, rhumatologue pédiatrique à l'université de l'Alabama à Birmingham et auteur du premier manuel dédié aux tempêtes de cytokines en novembre 2019, et W. Winn Chatham, immunologiste et rhumatologue, la communauté médicale doit pouvoir la diagnostiquer rapidement par un dosage de la ferritinémie permettant un traitement plus rapide pour diminuer la mortalité.
Ce terme est à reconsidérer dans la mesure où il correspond en tout point au syndrome d'activation des macrophages (SAM), ce dernier étant bien mieux documenté dans la littérature scientifique, en particulier pour les infections virales dont il est une complication potentiellement létale.
Épidémiologie, prévalence Le choc cytokinique sévère est rare, hormis lors de certaines épidémies ou pandémies à virus émergents. Typiquement il touche des adultes dans la force de l'âge, alors que les enfants dont le système immunitaire est encore immature, et les personnes âgées dont l'immunité est affaiblie sont plutôt épargnés voire asymptomatiques. Comme le facteur déclenchant est infectieux, sans surprise, des cas familiaux et sporadiques sont possibles.
Il a probablement été la cause d'une grande partie des décès, rapides et brutaux, lors de la pandémie de grippe de 1918 ; grippe qui tua un nombre disproportionné d'adultes, avec des symptômes particulièrement violents.
La grippe aviaire H5N1 a aussi impliqué des chocs cytokiniques, de même que les grandes épidémies à coronavirus SRAS en 2003 et MERS .
Une prédisposition génétique a été récemment évoquée dans le cas du virus hautement pathogène de la grippe H1N1.
Des formes mineures et modérées de ce syndrome sont des effets secondaires courants des thérapies par anticorps immunomodulateurs et des thérapies par cellules T CAR.
Description du syndrome La tempête de cytokines survient quand un grand nombre de globules blancs (leucocyte) sont activés, et que ces leucocytes libèrent un flot anormalement abondant de cytokines inflammatoires qui, à leur tour, activent encore plus de globules blancs : le système immunitaire s'emballeDavid C. Fajgenbaum,Carl H. June, Cytokine Storm N Engl J Med 2020; 383:2255-2273 DOI: 10.1056/NEJMra2026131 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2026131?query=TOC La pression artérielle augmente alors que le taux d'oxygène sanguin chute ; le débit cardiaque augmente au début de l'épisode puis diminue ; les taux d'azote sanguin et de bilirubine augmentent, avec un D-dimère élevé, des transaminases élevées, une carence en facteur I et des hémorragies.
Il s'ensuit un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une défaillance rapide des organes vitaux pouvant conduire à la mort.
Classification Le « choc cytokinique » n'est pas une maladie, mais un syndrome immunopathologique d'hyperactivation des macrophages. Cette hypercytokinémie est l'une des formes du syndrome de réponse inflammatoire systémique et un effet indésirable de certains médicaments. En 2019-2020, la pandémie COVID-19 a accéléré la recherche sur l'hypercytokinémie et dans ce cadre, le choc cytokinique est de plus en plus considéré comme très proche de la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), une pathologie historiquement considérée comme distincte et donc généralement gérée isolément. En 2019, une expertise collaborative scientifique a conclu que ces deux entités pourraient bénéficier des mêmes progrès dans le diagnostic et le traitement, et d'une prise en charge conjointe entre les surspécialités.
Diagnostic Pour établir le traitement approprié, le médecin cherche à savoir s'il s'agit d'une réponse à une infection et/ou à un médicament : S'il s'agit d'une infection, il cherche quel est l'agent infectieux pour le combattre, sachant qu'il peut aussi y avoir une co-infection (par exemple par deux virus) et/ou une surinfection bactérienne (assez fréquente dans les cas graves d'infection virale pulmonaire) ; s'il s'agit d'une réaction iatrogène, c'est-à-dire d'une réponse à un ou plusieurs médicaments, le médecin cherche quel est(sont) le(s) médicament(s) en cause, et s'ils ont d'autres effets indésirables éventuels et, le cas échéant, s'ils sont déjà présents ou susceptibles d'apparaître. De tels effets peuvent créer des complications, perturber le diagnostic ou aggraver l'état du malade (ex : Syndrome de lyse tumorale).
Cependant, selon des retours d'expérience chinois acquis lors du début de la pandémie de COVID-19, des valeurs élevées de ferritine (c'est-à-dire une hyperferritinémie) étaient associées à un risque accru de choc cytokinique dans le cadre d'un syndrome d'activation macrophagique. Or il existe un test (dosage de la ferritine plasmatique) rapide, disponible et peu cher pour le taux de ferritine ; sous réserve de confirmation, ce pourrait être le premier outil de dépistage par exemple à mettre en œuvre chez les malades dont la fièvre est élevée.
Remarques : Ce syndrome peut aisément être confondu avec une septicémie. Sa symptomatologie est également en partie proche de celle du syndrome d'activation mastocytaire.
Symptômes Les symptômes cliniques du choc cytokinique sont une fièvre élevée et persistante, des gonflements et rougeurs, une splénomégalie, une hépatomégalie avec dysfonctionnement hépatique, une lymphadénopathie, une coagulopathie, une cytopénie, des éruptions cutanées avec des symptômes neurologiques variables, une fatigue extrême et des nausées, préludes à une détresse respiratoire et multiorganique mettant en jeu le pronostic vital.
Ces symptômes sont souvent difficiles à distinguer de ceux des maladies sous-jacentes.
Aucun de ces symptôme pris individuellement n’est spécifique ; c’est leur combinaison, souvent associée à des anomalies révélées par les analyses de laboratoire, leur gravité et des changements temporels (qui peuvent être très rapides) qui permettent de poser le diagnostic d’une part et d’autre part de différencier les origines ou antécédents des patients touchés (via le profil des cytokines en cause)Cron R.Q & Behrens E.M (Eds.) (2019) Cytokine Storm Syndrome (Manuel dédié aux tempêtes de cytokines). Springer Nature. Voir le chapitre "Clinical Features of Cytokine Storm Syndrome" .
Mécanisme Le choc cytokinique survient quand un grand nombre de globules blancs (de type cellule B, cellule T, cellule tueuse naturelle, macrophage, cellule dendritique et monocyte) est activé et libère des cytokines inflammatoires, qui à leur tour activent encore plus de globules blancs.
Ces cellules immunitaires sont activées par des messages envoyés par les cellules infectées qui meurent par nécrose ou par apoptose. Les cytokines sont un groupe pléomorphe et diversifié de molécules solubles activant ou supprimant des processus immunitaires de manières très différentes.
L’interleukine 6 semble être un médiateur-clé du processus de « choc cytokinique » ; elle peut être bloquée par un médicament (commercialisé en France sous le nom d'Actemra).
Causes Causes infectieuses Une virose (infection par un virus) est très souvent le facteur déclenchant, mais on a identifié un nombre croissant de cas où une bactérie était en cause (il s’agit alors d’une bactérie « intracellulaire », en général).
Face à l’infection, une activation anormalement exacerbée du système immunitaire survient parfois ; pour des raisons encore mal comprises, des cytokines sont alors massivement produites et continuent à l'être de manière anormale. Le rôle des cytokines est d'alerter les cellules immunitaires (cellules T et macrophages notamment) et de leur indiquer le site de l'infection.
Notamment quand de nombreux organes sont touchés, ou que des organes de grande taille (poumon essentiellement) sont infectés, une boucle de rétroaction positive s'installe ; le système immunitaire semble s'affoler : dans tout le corps, des cytokines suractivent des cellules immunitaires, qui elles-mêmes produisent plus de cytokines et le système s’emballe ; c'est le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS).
Ce phénomène est fréquent dans les septicémies, Ebola, les infections par virus grippal hautement-pathogène, la variole.
La lymphohistiocytose hémophagocytaire au virus d'Epstein-Barr sont causées par des élévations extrêmes des cytokines chez les adultes, adolescents et pré-adolescents, élévation qui ne survient pas chez les jeunes enfants ; elles peuvent être considérées comme une forme assez sévère de syndrome de libération de cytokines.
Circonstances non-infectieuses Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD),
Causes médicamenteuses (iatrogènes) et assimilées Certains médicaments peuvent déclencher une tempête de cytokines ; ils sont généralement destinés à supprimer ou à activer le système immunitaire grâce à des anticorps monoclonaux (anticorps produits naturellement par une lignée de lymphocyte B activé ou plasmocyte, produits par un « hybridome » (cellule issue de la fusion d'un lymphocyte B et une cellule cancéreuse de myélome). Le muromonab-CD3, un anticorps monoclonal anti-CD3, approuvé par la FDA en 1985, destiné à supprimer le système immunitaire pour empêcher le rejet des greffes d'organes ; l'alemtuzumab, un anti-CD52 destiné au traitement de la leucémie et de la sclérose en plaques et prescrit lors de transplantation d'organes ; le rituximab, un anti-CD20 approuvé en 1997, prescrit en cas de cancers du sang ou de troubles auto-immuns ou de greffe d'organe.
L'immunisation passive consistait à transférer des anticorps d'un hôte à un autre (un peu comme la mère le fait pour son enfant via le colostrum). Des thérapies récentes d'immunisation passive utilisent maintenant des leucocytes qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire secondaire : des cellules T, mais ces cellules ont été préalablement modifiées avec des récepteurs chimériques d'antigène (cellules T CAR) ; ces thérapies sont connues pour présenter un risque de « choc cytokinique ».
Prévention Le risque de choc cytokinique sévère induit par certains médicaments peut être limité ou évité en réduisant les doses, en perfusant plus lentement et en administrant des antihistaminiques ou des corticostéroïdes avant et pendant l'administration du médicament.
Des essais in vitro visent à réduire le risque que des candidats-médicaments, dès le stade préclinique, puissent causer un choc cytokinique ; ils doivent aussi tester les dosages qui seront délivrés lors des essais cliniques de phase I.
Les organismes de réglementation espèrent voir les résultats de ces tests dans les applications expérimentales de nouveaux médicaments.
Une modélisation protéique peut aussi être utilisée comme outil préclinique pour évaluer les risques de réactions de perfusion.
Traitements, médicament Les médicaments de première intention sont choisis selon le degré d’acuité de la maladie et du risque d'infection concomitante (éventuellement nosocomiale). Dans les cas les moins sévères, le traitement vise à atténuer les symptômes tels que la fièvre, les douleurs musculaires ou la fatigue ; Dans les cas modérés, une oxygénothérapie et l'administration de liquides et d'agents antihypotenseurs permettent de réguler la tension artérielle.