Les gènes Hox sont une catégorie particulière de gènes homéotiques ; ils sont parmi les gènes les plus longuement étudiés de la biologie évolutive. Les gènes homéotiques possèdent une séquence ADN qualifiée de boîte homéotique ou homéoboîte. D’ailleurs leur nom, « Hox », provient de la contraction de l’anglais « homeobox » signifiant homéoboîte. L’homéoboîte va coder un homéodomaine dans les protéines traduites. Ces protéines sont des facteurs de transcription (type de protéine de régulation génétique) qui, grâce à leur homéodomaine possédant une conformation particulière, leur permet de se lier fortement à l’ADN et permet d’activer en cascade d'autres gènesMoisés Mallo & Claudio R. Alonso. (2013). The regulation of Hox gene expression during animal development. Development 140: 3951-3963. doi: 10.1242/dev.068346.
Les gènes Hox sont communs à la quasi-totalité des animaux bilatériens (les organismes avec symétrie radiaire semblent faire exception) en étant présents sous forme de complexes ou « cluster » chez la plupart des organismes étudiés et en quantité très variableTerrence RJ Lappin, David G Grier, Alexander Thompson, et Henry L Halliday. (2006). HOX GENES: Seductive Science, Mysterious Mechanisms. Ulster Med J., 75(1): 23–31 : un chez les Placozoaires, 4 chez les Nématodes, 8 chez les Arthropodes, 10 chez les Échinodermes, 13 chez les Vertébrés..
Par exemple, la drosophile possède huit gènes Hox organisés en deux complexes alors que l’humain possède trente-neuf gènes divisés en quatre complexes selon leur position et la similarité de leur séquenceDanielle R. Rux et Deneen M. Wellik. (2017). Hox genes in the adult skeleton: Novel functions beyond embryonic development. Developmental Dynamics, 246 : 310–317.
Gènes Hox : généralités
Les gènes Hox sont impliqués dans la détermination de l’identité des différents segments morphologiques spécifiques (identité cellulaire) de chaque partie du corps le long de l'axe antéro-postérieur. Toutefois, il est important de préciser que les gènes Hox ne font que « dicter » l’identité cellulaire, mais ne participent pas à la création de cette identité.
Une mutation dans un gène Hox entraîne des transformations dans la morphologie d’un segment particulier de l’organisme touché. Un exemple bien connu étant une mutation dans le système de régulation du gène Antennapedia de la drosophile ce qui entraîne la formation d’une paire de pattes à la place des antennes.
Chez les vertébrés, ces gènes interviennent dans la différenciation de nombreuses structures au stade embryonnaire, notamment les rhombomères (constituants du tube neural de l’embryon), les arcs branchiaux et les somitesSilvan Oulion, Patrick Laurenti et Didier Casane. (2012). Organisation des gènes Hox: L’étude de vertébrés non-modèles mène à un nouveau paradigme. Med Sci, Volume 28(4): 350 – 353. https://doi.org/10.1051/medsci/2012284005. Les gènes Hox déterminent aussi les patrons de développement des membres chez les vertébrés. Par exemple, chez le poulet, au moins 23 gènes Hox différents sont exprimés durant le développement des membres.
Histoire Les gènes homéoboîte (Hox) ont été découverts à la suite de l’observation de deux mutations phénotypiques sur des spécimens de « mouches à fruits » (Drosophila melanogaster) : la mutation Antennapedia qui engendre la croissance ectopique de pattes à la place des antennes et la mutation bithorax, où les haltères (ou balanciers) sont transformées en une deuxième paire d’ailes. Ces observations ont été effectuées par William Bateson en 1894 et par Calvin Bridges en 1923. Les changements observés ont été qualifiés de « transformation homéotique » en lien avec le mot grec « homeosis », qui veut dire un changement d’une structure entière du corps par une autre. Cette découverte a entraîné l’avènement de la biologie évolutive du développement ou évo-dévo. Par la suite, il fut découvert que Drosophila melanogaster contenait un complexe de trois gènes homéoboîtes (Ubx, abd-A, et abd-B) qui formait le complexe bithorax et un complexe de cinq gènes homéoboîtes (lab, pb, Dfd, Scr et Antp) qui formait le complexe antennapedia. La relation entre l’arrangement chromosomique des gènes Hox et la localisation de l’expression des gènes dans l’organisme a été déterminée par Lewis en 1978.vignette|upright=3|alt=schéma montrant la répartition des gènes dans les complexes humains de gènes Hox, à noter qu'aucun des quatre complexes ne comporte la série complète de treize gènes|Disposition des gènes au sein des quatre complexes HoxA, HoxB, HoxC et HoxD, respectivement sur les chromosomes humains 7, 17, 12 et 2 (les indications Chr 7, 11, 5 et 4 se rapportent aux positions supposées sur les chromosomes de l'ancêtre commun des vertébrésVincent J. Lynch et Günter P. Wagner. (2009). Multiple Chromosomal Rearrangements Structured the Ancestral Vertebrate Hox-Bearing Protochromosomes. PLoS Genet 5 (1): e1000349. doi:10.1371/journal.pgen.1000349
Structure du complexe de gènes Hox
La structure des complexes chez les protostomiens, une division des bilatériens, dont fait partie la drosophile est assez variable et peu étudiée à l’exception des quelques organismes modèles (Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, Euprymna scolopes, etc.).
Par contre, les complexes de gènes Hox ont été largement étudiés chez les vertébrés (subdivision des deutérostomes, une division des bilatériens). Les vertébrés possèdent une grande diversité dans l’organisation des complexes de gènes Hox. La variation du nombre de complexes de gènes Hox dans les différents embranchements des vertébrés est la conséquence des différentes duplications du génome au cours de leur évolution. Le groupe basal des céphalochordés, qui n’a pas subi de duplication du génome, ne possède qu’un seul complexe de gènes Hox (en se basant sur le génome de l’amphioxus). Puis, il y a eu deux duplications successives (1R et 2R) chez les gnathostomes menant le nombre de complexes Hox à quatre. Chez les ostéichthyens (sarcoptérygiens et actinoptérygiens), les gènes Hox des sarcoptérygiens sont encore organisés en quatre complexes (A, B, C et D) alors que les actinoptérygiens ont un nombre de complexes Hox très variables. En effet, la majorité des actinoptérygiens font partie des téléostéens, un embranchement ayant subi une troisième duplication génomique (3R) augmentant le nombre de complexes à huit. Toutefois, la majorité des espèces d’actinoptérygiens possèdent uniquement sept complexes dû à la perte du complexe HoxDb, mais d’autres, comme le saumon, possèdent jusqu’à treize complexes Hox dû à un évènement de tétraploïdisation (4R). Chez les chondrichthyens, la composition des complexes de gènes Hox A, B et D est identique alors que le complexe HoxC est entièrement perdu chez les élasmobranches (requins et raies), mais est maintenu chez la chimère (holocéphales). centré|vignette|600x600px|Les trois évènements de duplication principaux des gènes Hox chez les chordés.
Chaque complexe de gènes est généralement situé sur un chromosome différent, mais les complexes de certains organismes, tels que Drosophila melanogaster qui en possèdent deux, sont situés sur le même chromosome. L'ordre des gènes sur chaque chromosome est identique, car à l’origine chacun des différents complexes de gènes Hox provient d’une duplication du génome (exemple de l'humain ci-contre). Toutefois, certains gènes dans le complexe Hox peuvent avoir été perdus dans certaines lignées, possiblement dû à une perte de fonction engendrée par la redondance des différents complexes de gènes. D’ailleurs, puisque les différents gènes Hox sont issus de duplication du génome, on les qualifie de gènes paralogues. De plus, les différents complexes de gènes Hox sont aussi paralogues même s’ils ne sont pas identiques au niveau de leur composition en gènes.
Toutefois, les gènes Hox ne sont pas situés sur les mêmes chromosomes chez tous les organismes, qui possèdent généralement un nombre différents de chromosomes. Chez la souris, les complexes HoxA, HoxB, HoxC et HoxD sont respectivement situés sur les chromosomes 6, 11, 15 et 2, alors que chez l’humain ils sont situés respectivement sur les chromosomes 7, 17, 12 et 2.
Mutations dans les gènes Hox; les maladies Les gènes Hox ont une importance capitale dans le développement des vertébrés. Ainsi, certaines anomalies dans la formation des organes chez les humains, plus particulièrement dans la formation des membres, ont été liées à des mutations dans des gènes Hox spécifiques.
Par exemple, la synpolydactylie (SPD), une malformation des mains causée par une combinaison de syndactylie (fusion des doigts) et de polydactylie (doigts supplémentaires) est causée par une mutation dans le gène HOXD13. Cette mutation est due à une expansion d’une séquence codant des résidus de polyalanine, modifiant ainsi l’expression génétique.
De plus, de nombreuses études montrent l’implication des gènes Hox dans différents types de cancer : du sein, de la prostate, des poumons, de la thyroïde, des ovaires, de la vessie, colorectal, tumeurs cérébrales (glioblastomes), etc.Seema Bhatlekar, Jeremy Z. Fields et Bruce M. Boman. (2014). HOX genes and their role in the development of human cancers. J Mol Med, 92: 811. https://doi.org/10.1007/s00109-014-1181-y.
Par exemple, le gène HOXA9, qui influence la différenciation des cellules hématopoïétiques, lorsque surexprimé par les cellules est lié à la leucémie myéloïde aiguëAlexander Sio, Manreet K. Chehal, Kevin Tsai, Xueling Fan, Morgan E. Roberts, Brad H. Nelson, Jolanta Grembecka, Tomasz Cierpicki, Danielle L. Krebs, et Kenneth W. Harder. (2013). Dysregulated Hematopoiesis Caused by Mammary Cancer Is Associated with Epigenetic Changes and Hox Gene Expression in Hematopoietic Cells. Cancer Res; 73(19); 5892–904..
Structures des protéines dérivées des gènes Hox Ainsi, ces gènes codent des facteurs de transcriptions (type de protéine de régulation génétique) possédant un motif de 60 acides aminés hautement conservé dans l’évolution (homéodomaine) leur permettant de se lier fortement à l’ADN.
Les protéines dérivées des gènes Hox ont une structure caractéristique constituée d’une queue acide à l’extrémité C-terminale et d’un pentamère en amont de l’homéodomaine qui se lie à la région TALE (pour « three amino acid loop extension ») des protéines.
Il existe trois types de catégories de classification des protéines Hox: basée sur l’inférence phylogénétique, basée sur la synténie (présence simultanée sur le même chromosome de deux ou plusieurs loci, indépendamment de leur liaison génétique) et basé sur la similarité de leur séquence ADNHueber S.D., Weiller G.F., Djordjevic, M. A, Frickey, T. (2010). Improving Hox Protein Classification across the Major Model Organisms. PLoS ONE, 5 (5): e10820.. Ces classifications sont utiles lorsque les protéines connues produites par les gènes Hox d’une espèce donnée sont utilisées pour identifier des protéines de fonction similaire chez une autre espèce. En effet, les protéines produites par les gènes Hox possédant une séquence ADN similaire, donc un homéodomaine similaire, sont considérées comme ayant une fonction similaire.
Régulation des gènes Hox Le contrôle de l’expression des gènes Hox est régulé par un très large éventail de mécanismes, dont plusieurs ont été conservés entre les insectes et les mammifères. Toutefois, cela pourrait être le résultat d’une évolution convergente et non d’une origine commune aux mécanismes de régulation.