La théorie radicalaire du vieillissement énonce que les organismes vieillissent par la multiplication des lésions liées à l’accumulation de radicaux libres dans les cellulesD’après .. Un « radical libre » est un atome ou une molécule possédant un seul électron non apparié dans sa couche externeD’après .. Si certains radicaux libres, tels la mélanine, sont chimiquement inertes, la plupart des radicaux libres présents dans les organismes sont fortement réactifsD’après . Dans la plupart des structures biologiques, les lésions liées à la présence de radicaux libres sont étroitement associées au processus d'oxydation. Les antioxydants sont des réducteurs qui limitent l'action des radicaux libres dans ces structures en les passivant.
Au sens strict, la théorie radicalaire, telle qu'énoncée initialement par Denham Harman dans les années 1950Cf. , ne concerne que les radicaux de type superoxydes ( O2− ), mais son auteur a extrapolé la théorie dans les années 1970 aux synthèses mitochondriales de dérivés réactifs de l'oxygène et depuis elle englobe les lésions d'autres espèces chimiquement agressives comme les peroxyde d'hydrogène (H2O2), ou le Peroxynitrite (OONO−).
Il a pu être démontré, sur certains organismes modèles comme les levures et les Drosophiles, que la diminution des lésions liées à l'oxydation prolonge la vieCf. ; en revanche, chez les souris, seule une altération génétique bloquant la barrière antioxydante sur 18 (la destruction d'enzymes SOD1), réduit la durée de vieCf. .. De même, on a constaté récemmentCf. que chez les nématodes (Caenorhabditis elegans), l'inhibition de la synthèse de l'antioxydant naturel qu'est la Superoxyde dismutase augmente l’espérance de vie. L'efficacité de la diminution des risques d'oxydation dans l'augmentation de la durée de vie demeure donc une question controversée.
Contexte La théorie radicalaire du vieillissement a été imaginée par Denham Harman dans les années 1950, à un moment où l'opinion générale prévalait que les radicaux libres étaient trop instables pour pouvoir subsister dans les organismes. Naturellement, encore personne n'avait invoqué les radicaux libres comme cause des maladies dégénératives. Harman s'est inspiré de deux sources : la théorie de la quantité de vie, formulée par R. Pearl, selon laquelle la durée de vie est inversement proportionnelle au rythme métabolique, lequel est proportionnel à la consommation d’oxygène, et une observation de Rebbeca Gershman, selon laquelle on peut expliquer la toxicité de l'oxygène hyperbare et l'irradiation par un seul et même phénomène : la présence de radicaux libres de dioxygèneCf. .
Remarquant que les radiations provoquent des , Harman énonça que les radicaux libres d’oxygène produits par la respiration devraient entraîner des lésions cumulatives, menant finalement à une perte de fonctionnalité organique, et à terme, à la mort.
Ces dernières années, la théorie a été extrapolée, aux maladies liées à l'âge. Les lésions provoquées dans les cellules par les radicaux libres seraient à l'origine de nombreux désordres organiques tels que cancers, arthrite, athérosclérose, maladie d'Alzheimer et diabèteCf. .. Certains résultats suggèrent que les radicaux libres et certains radicaux azotés déclenchent et accélèrent les mécanismes de mort cellulaire tels l'apoptose et des cas extrêmes de nécrose.
En 1972, Harman a modifié sa théorie originale pour énoncer une « théorie mitochondriale du vieillissement. » Dans sa formulation actuelle, elle énonce que les dérivés réactifs de l'oxygène synthétisés dans les mitochondries altèrent certaines macromolécules y compris les lipides, protéines et surtout l'ADN mitochondrial. Ces altérations provoquent à leur tour des mutations qui favorisent la synthèse d'autres dérivés réactifs de l'oxygène (DRO), et donc l'accumulation de radicaux libres dans les cellules affectées. Cette théorie mitochondriale est privilégiée dans l'explication des phénomènes de vieillissement.
La théorie continue d'évoluer et de s'enrichir.
Les processus En chimie, un radical libre désigne tout atome, molécule, ou ion possédant un électron de valence isolé.|vignette Les radicaux libres sont des atomes ou des molécules possédant des électrons isolés. Dans les atomes ou les molécules, les électrons sont normalement groupés par paires le long d'orbitalesOrchin M, Macomber RS, Pinhas A, Wilson RM, editors. The Vocabulary and Concepts of Organic Chemistry. 2 ed: John Wiley & Sons; 2005.. Les radicaux libres, qui ne comportent qu'un seul électron sur chacune de leurs orbitales, sont en principe instables et ont tendance à perdre ou à capturer un électron pour perdre ou saturer leur couche externe.
La présence d'un électron isolé sur la couche externe n’implique pas qu'un radical libre soit positivement chargé.
Les lésions se produisent lorsqu'un radical libre se recombine avec une autre molécule pour saturer sa couche électronique externe. Le radical libre capte alors un électron de la molécule cible, ce qui fait de cette molécule un radical libre, apte à altérer une autre molécule, d'où une réaction en chaîne. Les radicaux libres produits dans ces réactions finissent par modifier entièrement la structure ou les propriétés d'une molécule, particulièrement en biologie. C'est en ce sens qu'on parle de lésion cellulaire (car la cellule contient des molécules modifiées, impropres aux fonctions vitales).
Les réactions en chaîne déclenchées par les radicaux libres peuvent provoquer une altération des édifices atomiques : lorsqu'elles impliquent des molécules liées par pont hydrogène dans les brins d'ADN, l'ADN peut être hybridéD’après .
L’enjambement d'ADN peut à son tour se manifester par divers symptômes de vieillissement, particulièrement par un cancerD’après .. L'hybridation peut combiner des molécules grasses et des protéines, à l'origine des ridesD’après .. En oxydant les LDL, les radicaux libres sont à l'origine de la formation de plaques dans les artères, et par là de thromboses et d’hémorragies cérébralesD’après .. Ces exemples montrent les applications de la théorie radicalaire dans la compréhension des mécanismes de plusieurs maladies chroniquesD’après ..
Parmi les radicaux libres soupçonnés d'intervenir dans le processus de vieillissement, on trouve le superoxyde et le monoxyde d'azoteD’après : un excès en superoxydes affecte le vieillissement, tandis qu'une baisse de synthèse d'oxydes nitriques, ou leur biodisponibilité, agit de même.
Les antioxydants sont efficaces pour réduire et empêcher les lésions dues aux réactions des radicaux libres, grâce à leur capacité à céder des électrons qui neutralisent le radical sans en former de nouveaux. L’acide ascorbique, par exemple, peut perdre un électron à un radical libre tout en demeurant lui-même stable : il cède des électrons instablesD. Bagchi et al "Oxygen free radical scavenging abilities of vitamins C and E, and a grape seed proanthocyanidin extract in vitro" "Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology" 1997..
On a pu en déduireCf. . que l'absorption de grandes quantités d’antioxydants pouvait, étant donné leur capacité à modérer la teneur en radicaux libres, ralentir les lésions résultant des maladies chroniques, et même le vieillissement.
Observations à la base de la théorie Plusieurs études ont montré le rôle des radicaux libres dans le processus de vieillissement, et à ce titre elles confortent plutôt la théorie radicalaire du vieillissement : elles démontrent une augmentation sensible de la teneur en radicaux superoxydes et de peroxydation des lipides chez les rats âgés. Chung et al. suggèrent que la synthèse de dérivés réactifs de l'oxygène augmente avec l'âge et ils ont montré que la conversion de XDH en xanthine deshydrogénase (XOD) pourrait en être un mécanisme important. Cette hypothèse est renforcée par une autre étude, montrant que la synthèse de superoxyde par xanthine oxydase et NO synthase dans les artères mésentériques est plus élevée chez les rats âgés.
Hamilton et al. ont relevé des similitudes entre les affections endothéliales liées à l'hypertension et le vieillissement chez l'Homme, et ont mis en évidence une surproduction de superoxydes dans les deux casD'après . Cette découverte est confortée par une étude de 2007 qui a montré que le stress oxydant endothélial s'accroît avec l'âge chez les hommes sains et qu'il est corrélé à une réduction de la vasodilatation endothélium-dépendante. En outre, la culture de cellules de muscles lisses a mis en évidence une augmentation en dérivés réactifs de l'oxygène sur les cellules prélevées chez des souris plus âgées. Ces découvertes sont enfin confirmée par une troisième étude menées sur des cellules de Leydig isolées prélevées sur les testicules de rats jeunes et vieux.
L'expérience de Choksi sur la souris naine d'Ames (DW) ainsi que les faibles teneurs en dérivés réactifs de l'oxygène endogènes chez cette espèce pourraient expliquer sa résistance au stress oxiydant et sa longévitéD’après . Lener et al. estiment que l’activité des Nox4 contribue à accroître les lésions oxydantes dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale chez l'Homme via stimulation de la synthèse de superoxydeD’après . En outre, Rodriguez-Manas et al. ont découvert que le dysfonctionnement endothélial dans les vaisseaux humains est le produit d'une conjugaison de l'inflammation des vaisseaux et du stress oxydantD’après .
Sasaki ont établi que la chimiluminescence liée à la présence de superoxydes est inversement proportionnelle à la longévité chez la souris, le rat Wistar et les pigeonsD’après . Ils sont d'avis que les dérivés actifs de l'oxygène ayant fonction de signal jouent un rôle déterminant processus de vieillissement. Mendoza-Nunez estiment que le stress oxydant s'accroît nettement vers l'âge de 60 ansMendoza-Núñez VM, Ruiz-Ramos M, Sánchez-Rodríguez MA, Retana-Ugalde R, Muñoz-Sánchez JL. Aging-related oxidative stress in healthy humans. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2007;213(3) 261-8.. Miyazawa a découvert que la synthèse d'anions superoxydes mitochondriaux peut provoquer l'atrophie et le dysfonctionnement d'un organe via apoptose d'origine mitochondriale. En outre, ils avancent que l’anion superoxyde mitochondrial joue un rôle essentiel dans le vieillissement. Lund ont prouvé le rôle de la superoxyde dismutase endogène extracellulaire dans les mécanismes de défense contre le dysfonctionnement endothélial chez les souris âgéesD’après .
Variantes de la théorie des radicaux libres L'une des principales critiques adressées à la théorie radicalaire vise l'idée que les radicaux libres sont à l'origine des altérations de biomolécules , altérations qui à leur tour affectent la biologie de la cellule et donc le vieillissement de l'organisme. C'est pourquoi de nombreuses modifications ont été apportées pour tenir compte des apports les plus récents.
L'origine mitochondriale du vieillissement 370px|Principales sources de dérivés réactifs de l'oxygène dans le vivant.|vignette La théorie mitochondriale du vieillissement a été énoncée pour la première fois en 1978D’après D’après , suivie deux ans plus tard de la théorie du vieillissement par les radicaux libres d'origine mitochondrialeD’après . Cette théorie fait des mitochondries la cause principale de l'altération des molécules, en s'appuyant : sur certains mécanismes chimiques connus de synthèse de dérivés actifs de l'oxygène dans les mitochondries, sur le fait que des composants mitochondriaux comme le mtDNA ne sont pas aussi résistants que l'ADN nucléaire, et enfin sur des étudies comparant les altérations sur l'ADN nucléaire et l'ADN mt, le second étant plus souvent dégradéD’après .