La létalité synthétique est un cas de mort cellulaire résultant de la déficience de deux ou plusieurs gènes, aucune déficience d'un seul de ces gènes n'ayant cet effet, que ces déficiences proviennent elles-mêmes de mutations, de modifications épigénétiques ou de l'action inhibitrice d'un des gènes concernés.
Lors d'un dépistage génétique de létalité synthétique, il est nécessaire de partir d'une mutation qui ne tue pas la cellule, qui peut éventuellement conférer un certain phénotype (par exemple une croissance ralentie), et ensuite tester de façon systématique d'autres mutations à d'autres loci afin de déterminer lequel confère cette létalité. La létalité synthétique est utile en thérapie cancéreuse ciblant les molécules, avec l'exemple de la thérapie ciblant les molécules exploitant un gène létal synthétique exposé par un gène suppresseur de tumeurs inactivé (BRCA1 et 2) qui a reçu l'aval de la FDA en 2016 (inhibiteur de PARP). La létalité collatérale constitue un sous-cas de létalité synthétique, où les vulnérabilités sont exposées par la délétion de gènes passagers plutôt que par un suppresseur de tumeurs.
Contexte vignette|Schématisation d'une létalité synthétique basique. Des mutations simultanées dans une paire de gènes confèrent une létalité alors que toute autre combinaison de mutations est viable. Le phénomène de létalité synthétique a été décrit pour la première fois par Calvin Bridges en 1992, qui a remarqué que certaines combinaisons de mutations chez l'organisme modèle Drosophila melanogaster conféraient une létalité. Theodosius Dobjansky a formulé le terme de synthetic lethality en 1946 afin de décrire le même type d'interaction génétique chez des souches sauvages de Drosophila. Si la combinaison d'événements génétiques résulte en une diminution non létale de la fitness, l'interaction est appelée "maladie synthétique". Bien qu'en génétique classique le terme de létalité fait référence à l'interaction entre deux perturbations génétiques, la létalité synthétique peut aussi s'appliquer aux cas où la combinaison d'une mutation et de l'action d'un composé chimique cause une létalité, alors que la mutation ou le composé pris séparément n'est pas létal(e).
La létalité synthétique est la conséquence d'une tendance des organismes à maintenir des "schémas de mise en mémoire tampon" permettant une stabilité phénotypique malgré des variations génétiques, des changements environnementaux et des événements aléatoires tels que les mutations. Cette robustesse génétique est le résultat de voies redondantes parallèles et de "protéines condensatrices" qui camouflent les effets des mutations de telle façon que les processus cellulaires importants ne dépendent d'aucun composant individuel. La létalité synthétique peut aider à identifier ces liens de "mise en mémoire tampon", ainsi que le type de maladie ou dysfonctionnement quand ces liens se décomposent, grâce à l'identification d'interactions géniques qui fonctionnent soit dans le même processus biochimique soit dans des voies métaboliques qui se révèlent ne pas être liées.
Tests à haut débit La létalité synthétique peut être explorée dans une large gamme d'organismes modèles, dont Drosophila melanogaster et Saccharomyces cerevisiae. Comme les mutations létales synthétiques ne sont pas intrinsèquement viables, les approches communes consistent à utiliser des mutations thermosensibles ou insérer des mutations sous le contrôle d'un promoteur régulé afin de permettre l'exploration du phénotype résultant sans conduire à la mort de l'organisme. Certaines paires de gènes létaux synthétiques peuvent être détectées en essayant d'élucider des mécanismes moléculaires de processus biologiques fondamentaux sans utiliser de tests à haut débit. Par exemple, la létalité synthétique de la parkine et de la MTF1 chez Drosophila a été découverte en examinant le lien entre un stress oxydatif et l'homéostasie métallique dans la pathogénie de la maladie de Parkinson.
Cependant, des tests à haut débit de létalité synthétique peuvent aider à mieux comprendre la façon dont les processus cellulaires fonctionnent sans connaissance préalable de la fonction du gène ou de l'interaction. La stratégie de dépistage doit prendre en compte l'organisme utilisé, le mode de perturbation génétique, et si le dépistage est classique ou inverse. La plupart des premiers tests de létalité synthétique ont été réalisés chez S. cerevisiae ; en effet, la levure bourgeonnante possède plusieurs avantages dans les tests, comme le fait d'avoir un petit génome, un temps de doublement court, un état haploïde et un état diploïde, et une facilité de manipulation génétique. L'ablation d'un gène peut être réalisée en utilisant une stratégie basée sur des PCR et des banques complètes de knock-out pour les gènes annotés de levure qui sont libres d'accès. La matrice génétique synthétique (synthetic genetic array ou SGA en anglais), la létalité synthétique sur microréseau (synthetic lethality by microarray ou SLAM en anglais) et la cartographie d'interaction génétique (genetic interaction mapping ou GIM en anglais) constituent trois méthodes à haut débit permettant d'analyser la létalité synthétique chez la levure. Une carte d'interaction génétique à l'échelle du génome a été créée à la suite d'une analyse SGA chez S. cerevisiae qui comprend environ 75 % de tous les gènes de la levure. En examinant la létalité synthétique de 5,4 millions de paires de gènes, un réseau de connexions fonctionnelles entre les interactions génétiques a été construit.
Les dépistages à haut débit de létalité synthétique sont aussi réalisés chez les métazoaires, mais le problème principal rencontré est l'efficacité de la perturbation génique. Chez le nématode C. elegans, l'interférence par ARN peut être combinée avec une mutation de perte de fonction chez une souche d'intérêt. Alors que l'interférence par ARN est plus contraignante expérimentalement chez Drosophila, les microréseaux de cellules vivantes permettent d'inactiver deux gènes simultanément. L'interférence par ARN est aussi applicable aux cellules de mammifères, et les tests génétiques dans des lignées de cellules de mammifères sont importants pour identifier des cibles pharmacologiques de médicaments.
Chimiothérapies Une approche en termes de létalité synthétique est explorée en thérapie cancéreuse comme moyen de développer des traitements qui réduisent les effets secondaires des chimiothérapies et des médicaments chimiopréventifs. Les cellules cancéreuses sont marquées par une instabilité génétique, des erreurs lors de la réparation de l'ADN, et une transcription non contrôlée, ce qui crée des nouveaux partenaires (les deux formant des paires) létaux synthétiques dans les cellules cancéreuses. Parce que l'effet d'un médicament ciblant un produit génique spécifique ressemble au phénotype causé par une mutation dans ce même gène, une mutation liée à un cancer peut sensibiliser des cellules cancéreuses à des chimiothérapies qui ciblent son partenaire létal synthétique. Par conséquent, des médicaments qui ciblent des partenaires létaux synthétiques dans les cellules cancéreuses pourraient ne pas être cytotoxiques pour des cellules saines, ce qui permettrait d'éviter les effets secondaires des chimiothérapies.
L'analyse de la létalité synthétique peut être utilisée afin d'élucider des mécanismes de médicaments thérapeutiques connus en identifiant des gènes dont la fonction est nécessaire pour la fonction du médicament. Par exemple, BRCA1 et BRCA2 sont importants pour réparer des cassures double brin dans l'ADN, et des mutations au sein de ces gènes prédisposent les individus qui les portent au cancer du sein et au cancer des ovaires. L'enzyme PARP1 est impliquée dans la réparation des cassures simple brin, et l'inhibition de la PARP1 chez un BRCA muté est sélectivement létale pour les tumeurs parce que les cellules cancéreuses accumulent des lésions dans l'ADN qu'elles ne peuvent pas réparer. La létalité synthétique est aussi utile pour tester des banques de molécules afin de détecter des médicaments qui inhibent de façon sélective les cellules cancéreuses. Lors d'un dépistage chimio-génétique effectué récemment, l'un des composés des molécules testées était un inhibiteur létal synthétique des cellules de cancer du pancréas "gain de fonction" exprimant la KRAS, ce qui laisse entrevoir un traitement potentiel pour ce type de cancer.
Source des mutations et épimutations cancérigènes Comme soulevé par Gao et ses collaborateurs, la stabilité et l'intégrité du génome humain sont maintenues par le système de réparation des dommages à l'ADN (DNA damage repair ou DDR en anglais). La présence d'un défaut dans le système DDR entraîne une accumulation des dommages dans l'ADN. Un dommage dans l'ADN non réparé constitue la cause majeure des mutations qui conduisent à des cancers. Un tel excès de dommages dans l'ADN peut augmenter les mutations lors de la réplication de l'ADN à cause d'une tendance à faire des erreurs lors de la synthèse de translésion (voir section 2.4 de l'article sur la réparation de l'ADN en anglais). Un excès de dommages dans l'ADN peut aussi augmenter les modifications épigénétiques en raison d'erreurs lors de la réparation de l'ADN. De telles mutations ainsi que des modifications épigénétiques causent la progression vers un cancer.
Importance des déficiences du système DDR dans les cancers Environ 3 ou 4 mutations "pilotes" et 60 mutations "passagères" se produisent dans l'exome (région codant des protéines) lors d'un cancer. Cependant, un nombre beaucoup plus important de mutations se produisent dans les régions non codantes lors d'un cancer. Le nombre moyen de mutations dans la séquence d'ADN dans l'entièreté du génome d'un échantillon de tissu de cancer du sein est beaucoup plus important, soit environ 20 000. Dans un tissu moyen de mélanome, le nombre total de mutations dans l'ADN est environ de 80 000.
Des modifications épigénétiques ou des mutations dans les gènes du système DDR ont de fortes chances d'être la source d'une instabilité génétique caractéristique des cancers. Alors qu'une mutation ou un événement épigénétique dans un gène DDR, en tant que tel, ne conférerait pas d'avantage sélectif, un tel défaut de réparation pourrait être emporté comme une mutation "passagère" dans une cellule lorsque celle-ci acquiert une mutation/épimutation supplémentaire qui apporte un avantage pour la prolifération. De telles cellules, avec à la fois des avantages prolifératifs et un ou plusieurs défauts de réparation de l'ADN (qui causent un taux de mutation très important), ont tendance à donner naissance aux à mutations génomiques fréquemment observées dans les cancers. Ainsi, un défaut dans un gène DDR aura beaucoup de chances d'être présent dans les cancers (voir par exemple les fréquences des épimutations dans les gènes de réparation de l'ADN dans les cancers). La létalité synthétique avec un défaut identifié dans la réparation de l'ADN dans un cancer pourrait ainsi constituer une méthode fréquente efficace dans l'attaque thérapeutique du cancer.
Létalité collatérale La létalité collatérale est un sous-cas de létalité synthétique dans la thérapie personnalisée contre le cancer, dans laquelle les vulnérabilités sont exposées par la délétion de gènes "passagers" plutôt que des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont supprimés grâce à la proximité chromosomique des principaux loci suppresseurs de tumeurs qui ont été supprimés.
ENO1/ENO2