L’oncologie physique (OP) est définie comme l’étude du rôle des signaux mécaniques dans une tumeur cancéreuse. Les signaux mécaniques peuvent être des forces (« pull », « push » et « shear » désignant les forcesqui poussent, tirent ou sont tangentielles) qu'on peut désigner comme champ de contrainte et tenseur des contraintes....
Une tumeur cancéreuse (ou « tumeur solide » dans le jargon des cancérologues pour les différencier des maladies malignes hématologiques) est un amas cellulaire constitué de deux tissus : au centre la tumeur cancéreuse proprement dite et autour la matrice extracellulaire (MEC), parfois appelée stroma, chorion ou tissu conjonctif. Le concept de tissu conjonctif définit un tissu qui parcourt l’organisme entier (sauf le cerveau) et est un transmetteur privilégié des signaux mécaniques. Mais pour l’organe cancer on préférera le terme MEC.
Le tissu cancéreux est dérivé d’un tissu normal de l’organisme : un cancer du sein naît d’une transformation cancéreuse du tissu glandulaire mammaire normal. Il ressemble plus ou moins au tissu d’origine : on dit qu’il est plus ou moins différencié ; peu différencié il a un aspect au microscope qui est éloigné du tissu normal et il est alors « de mauvais pronostic », va faire plus de métastases et sera plus difficile à traiter.
En oncologie, on distingue notamment les cancers issus des épithéliums, tissus qui tapissent les surfaces de l’organisme en contact avec le milieu extérieur ou des cavités internes (air, liquides biologiques, etc.). Les cellules épithéliales sont caractérisées par leur organisation jointive et leur polarité. La majorité des cancers humains (estimée à plus de 90 %) tels que les cancers du sein, de la prostate, du côlon-rectum, des bronches ou du pancréas, sont des carcinomes dérivés de ces épithéliums, à l’issue d’un processus de cancérogenèse généralement long.
Les deux tissus de l’organe cancer
La MEC La MEC est un mélange de cellules (immunitaires, fibroblastes, etc.) dispersées dans des protéines dont une majorité de collagène. Elle entoure la tumeur.
Elle est analogue au tissu conjonctif et à la membrane basale, qui en est une condensation locale, qui sont situés au-dessous des épithéliums normaux. Ce tissu conjonctif permet à l’oxygène et aux nutriments de diffuser jusqu’aux épithéliums, qui ne sont pas vascularisés.
Dans la MEC tumorale, rapidement, au-delà d’un mm³ de tumeur se constitue un réseau de vaisseaux sanguins, la « néovascularisation » (induits par néoangiogénèse) autour de la tumeur et qui va permettre la diffusion de l’oxygène et des nutriments dans le tissu cancéreux lui-même, qui n’est pas vascularisé.
Le tissu cancéreux Le tissu cancéreux lui-même, dérivé de la transformation cancéreuse d’un épithélium.
La cancérisation C’est un processus qui s’étend sur plusieurs années. L’apparition d’un cancer est signée par le franchissement de la membrane basale vers le tissu conjonctif sous-jacent par une ou plusieurs cellules cancéreuses. centré
La redécouverte de l’importance des signaux mécaniques en biologie des organismes vivants Plusieurs équipes, aux États-Unis notamment, avaient maintenu une expertise dans l’étude des signaux non biologiques en cancérologie (Donald Ingber, Mina Bissell puis Valerie Weaver, Rakesh J Jain entre autres).
Mais l’absolue prédominance de la génétique et de la biologie moléculaire depuis le milieu du avait marginalisé cette approche jusqu’à son renouveau au début du . Ce renouveau tient compte des acquis immenses de la génétique et de la biologie moléculaire dans l’approche mécanobiologique. En revanche l’OP valide des résultats grâce à ces acquis mais n’en utilise pas les concepts.
Bien situer l’OP et les signaux mécaniques Comparaison biologie / mécanique : Signal d’entrée (‘input’) Signal de sortie (‘output’)BiologieBiologiqueBiologiqueMécanobiologieMécaniqueBiologiqueOncologie PhysiqueMécaniqueMécanique Quelques différences entre les signaux biologiques et physiques: SupportTransmission du signalModulation du signalNature du SignalActionRéversibilité dans l’espace Biologique Liquide Lente Difficile Biochimique Lente Non Incompressible De proche en
proche Unidirectionnel PhysiqueSemi-solide Rapide Facile Mécanique Rapide OuiMatière molle (20 % du volume cellulaire)Quasi instantanéeBidirectionnelCompressible L’utilisation des signaux mécaniques est donc aussi le support de la mécanobiologie dont l’objectif est très différent de l’OP. En effet comme le montre le tableau ci-dessus, l’étude de la mécanotransduction qui est le support de la mécanobiologie utilise bien un « input » (signal d’entrée) mécanique mais le signal recueilli à la sortie (l’« output ») est biologique. Ce qui fait que nombre des articles publiés en mécanobiologie se terminent par la phrase « nous avons défini une cible pour trouver une molécule thérapeutique », ce qui exclut toute approche thérapeutique par les signaux mécaniques eux-mêmes.
Or ce glissement des sciences physiques vers les sciences biologiques est problématique, en l’absence de toute passerelle entre ces deux sciences, l’une quantitative, la physique basée sur le langage mathématique et l’autre qualitative, basée sur les lois de la génétique et de la biologie moléculaire.
L’OP, elle, vise à étudier l’effet d’un input mécanique sur un output mécanique. On verra que cet output peut se synthétiser dans l’architecture tissulaire.
Définition du phénotype tissulaire Le diagnostic d’un cancer se fait en regardant au microscope un fragment de la tumeur (biopsie). Le phénotype tissulaire – ici du tissu cancéreux – est la somme du phénotype cellulaire et tissulaire. Le phénotype de la cellule est supposé être la traduction du génotype (et de l’environnement : épigénétique) exprimé dans une cellule donnée : ainsi une cellule de foie ne ressemble pas du tout à une cellule de pancréas car elle n’exprime pas les mêmes gènes (pourtant tous présents dans le génome de toutes les cellules).
On résume ces caractéristiques par : la différenciation, la division cellulaire (mitose), l’apoptose (ou « suicide cellulaire ») et la mort cellulaire. Le médecin responsable du diagnostic au microscope (l’anatomopathologiste, ou pathologist en anglais) va décrire la biopsie à partir de ces critères. Le phénotype tissulaire est lui centré sur l’architecture : le tissu normal est Euclidien (hexagones, trapèzes, cercles…) familier à nos cerveaux ; le cancéreux est fractal, moins familier. Il peut se résumer en un coefficient de fractalité très fortement corrélé au pronostic et aux composantes du phénotype cellulaire. Ainsi un fort coefficient de fractalité est corrélé à une tumeur peu différenciée, avec beaucoup de mitoses, peu d’apoptose et à un mauvais pronostic.Et ici on doit citer Mina BIssell : « En oncologie le phénotype tissulaire est dominant par rapport au génotype cellulaire ».
La révolution tranquille : les modèles en trois dimensions (3D) et les autres modèles (sphéroïdes, xénogreffe animale…) L’OP a été rendue possible par des changements techniques en apparence mineurs mais qui ont permis aux modèles in vitro puis in vivo de se rapprocher de la réalité de la tumeur cancéreuse chez le patient.
Pendant très longtemps on a utilisé des cultures cellulaires en deux dimensions (2D), dans des boîtes en verre puis en plastique. Les cellules cultivées adhéraient donc au fond, en matériau très rigide, mesuré par le module de Young, très élevé pour ces supports.
Le module de Young Le module de Young ou module d’élasticité est la constante qui relie la contrainte de traction/compression et le début de la déformation d'un matériau élastique isotrope.
Elle s’exprime en pascals (Pa), unité de pression.
Puis sont apparues les cultures en trois dimensions (3D) avec des cellules qui constituaient des sphères multicellulaires en se divisant et étaient entourées par un milieu de culture de type gel au module de Young proche de ceux des tissus vivants et variables, par exemple en fonction de la quantité de collagène entourant ces cultures en 3D. Les organoïdes, les sphéroïdes sont des variantes de ce type de culture.
En même temps les modèles animaux évoluaient là aussi vers plus de similitude avec la réalité clinique. La xénogreffe de tumeur humaine chez l’animal est aujourd’hui le standard et la greffe orthotopique – par exemple de cancer humain du pancréas dans le pancréas de souris – est un des meilleurs modèles expérimentaux.
Le lien entre la clinique et l’expérimentation devient plus réaliste puisque ces cultures en 3D permettent d’utiliser le milieu de culture entourant le tissu tumoral en croissance comme une ‘MEC virtuelle’ dont on peut, par exemple, faire varier la composition pour augmenter la pression autour de la tumeur cultivée.
De même la xénogreffe permet de constituer un organe cancer avec ses deux tissus même si la MEC est d’origine animale.
Ce qui est dur dans le cancer C’est la MEC. Ainsi quand un médecin ou une patiente sent « une boule dure dans le sein » et qu’il s‘agit d’un cancer, ce qui est dur c’est la MEC alors que la tumeur elle-même est plus molle que le tissu normal du sein.
Ceci a été démontré in vitro puis plus récemment ex vivo et le sera bientôt in vivo.
In vitro Le rôle du stress sur la croissance d’un sphéroïde in vitro avait déjà été montré (G Helminger déjà cité), mais l’expérimentation de Matthew Paszek (dernier signataire de l’article : Valerie Weaver) en 2005 va donner une dimension nouvelle à cette utilisation des signaux mécaniques in vitro en montrant le passage d’une architecture normale d’un acinus de sein - l’unité élémentaire de la glande mammaire - à une architecture cancéreuse sous l’influence d’une seule variable, mécanique, ici la tension superficielle engendrée par une concentration croissante de collagène dans le milieu de culture entourant la tumeur.
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On voit clairement le passage d’une architecture à une autre, progressive et réversible si la contrainte est relâchée. Les modifications de concentration de marqueurs biologiques de la cancérisation (caténines, intégrines…) soulignent, avec la disparition de la cavité centrale, le glissement de phénotype tissulaire.
De plus cette expérimentation ouvre à l’OP la voie de la réversibilité du cancer, voie royale du traitement et destinée à remplacer les approches destructives classiques.
Une autre expérimentation est tout aussi spectaculaire : 608x608px|centré
D'après Gautham Venugopalan ASCB 2012
Des cellules malignes du sein cultivées in vitro en 3D forment une masse « désorganisée » (traduire fractale) à gauche sur la photo.
Mais, après quelques minutes de compression, elles forment un acinus, Euclidien, sur la droite.
D’autres auteurs ont prolongé ces travaux sur différents modèles avec différents signaux mécaniques. On citera notamment F Montel et al qui a démontré sur des sphéroïdes d’origine cancéreuse humaine l’augmentation très importante de l’apoptose dans la réponse au stress.
Ces cultures en 3D ont aussi permis de montrer l’organisation de fibres de collagène à l’intérieur de la MEC et au-delà, permettant la transmission à distance des signaux mécaniques et un « dialogue » tensoriel entre la tumeur, la MEC et l’environnement normal.
Mais ces expérimentations ont en commun d’appliquer des variables physiques (tension superficielle, pression osmotique…) qui ne sont pas utilisables in vivo.
Ex vivo M Plodinec et al ont prolongé ces travaux en utilisant des biopsies de cancer du sein maintenues vivantes ex vivo puis passées à un Microscope à Force Atomique (MFA) pour mesurer les modules de Young des différents composants tissulaires de ces biopsies de sein normal, de tumeurs bénignes et malignes.
Cette équipe retrouve les résultats déjà largement explorés sur des cellules isolées et des cultures en 2D : les tissus cancéreux ont un module de Young autour de 0,8 k Pa, les tissus normaux ont un module autour de 1,1 kPa. La MEC a un module supérieur à 2 kPa.