thumb|redresse=2|Différentes voies d'activation ciblées par les inhibiteurs de la tyrosine-kinase L'ensemble des récepteurs de la tyrosine-kinase (RTK) influence un petit nombre d'intermédiaires, tels que la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et les protéines-kinases activées par mitogènes (MAPK), activant ainsi les réseaux de signalisation complexes liés à la prolifération cellulaire, à la différenciation, à l'adhésion, à l'apoptose et migration.
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Un inhibiteur de tyrosine-kinase (TKI) est un médicament, antagoniste réversible, qui permet le blocage de l’activité des tyrosines-kinases, enzymes impliquées dans le processus de la signalisation cellulaire. Un inhibiteur de tyrosine-kinase est une thérapeutique ciblant la cellule cancéreuse. Les tyrosines-kinases jouent un rôle dans la communication, le développement, la division et la croissance des cellules. Les inhibiteurs de tyrosines-kinases sont donc un type de traitement par inhibiteur du facteur de croissance. On les utilise notamment dans le traitement des cancers.
Dans le génome humain, quatre-vingt-dix tyrosines-kinases ont été identifiées, dont cinquante-six tyrosine-kinases réceptrices et trente-deux tyrosines-kinases cellulaires. Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase utilisés comme thérapies ciblées sont conçus pour perturber les voies cellulaires qui régulent la croissance des cellules malignesHurwitz, H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335–2342 (2004).. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase peuvent généralement être classés en petites molécules et macromolécules (par exemple, anticorps monoclonaux, polypeptides, conjugués anticorps-médicament et acides nucléiques). Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase ciblent les voies de signalisation impliquant le récepteur tyrosine-kinase ou les kinases intracellulaires qui régulent les cellules impliquées dans la prolifération et l'angiogenèse tumorale. La sélectivité de la liaison de divers inhibiteurs de la tyrosine-kinase à leurs cibles influence la puissance, le mécanisme d'action, la sélectivité et le profil d'innocuité de ces agentsGrossman, M. & Adler, E. Protein Kinase Inhibitors—Selectivity or Toxicity? (IntechOpen, 2021).. Seuls certains inhibiteurs de la tyrosine-kinase présentent une sélectivité envers des protéines-kinases spécifiques alors que la plupart d'entre eux les inhibiteurs de la tyrosine-kinase inhibent plusieurs kinases (~ 10 à 100), ce qui entraîne un risque accru de toxicité.
Rappel Les tyrosines-kinases sont des enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire. La plupart sont des protéines intracellulaires, mais certaines d’entre elles sont des récepteurs membranaires comprenant des domaines de liaison extracellulaires et intracellulaires. Elles assurent le transfert (transférase) d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice qui, elle, est impliquée dans la régulation cellulaire.
Classification Ces inhibiteurs de kinases peuvent être classés en différentes catégories de plusieurs manières. Le système de classification intégré proposé par Roskoski est l'une des classifications les plus largement utilisées. Classification selon le type de liaisonClasseMécanismes d'actionExemplesType Icabozantinib, ceritinib, gefitinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, tofacitinibType I1/2 Type IIdasatinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, nilotinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, vemurafenibType III
Type IVtrametinib, everolimus, sirolimus, temsirolimusType VInhibiteurs bivalents qui se lient à deux parties différentes du lobe kinaselenvatinibType VIInhibiteurs covalentsafatinib, ibrutinib
Inhibiteurs des récepteurs tyrosine-kinase Les inhibiteurs des récepteurs tyrosine-kinase sont des thérapies ciblées qui bloquent l’activité de récepteurs transmembranaires dotés d’une activité tyrosine kinase intrinsèque. Les récepteurs à activité tyrosine-kinase (RTK) sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction intracytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire. Au sein du milieu intracellulaire, d’autres protéines TK jouent également un rôle majeur dans la transduction du signal. L’activation de ces protéines ou récepteurs permet d’induire la prolifération, la croissance cellulaire tumorale, de réprimer l’apoptose, ainsi que de promouvoir l’angiogenèse et la diffusion métastatique
L’autoactivation des tyrosines-kinases liées à l’acquisition d’anomalies génétiques au cours de l’oncogenèse est un phénomène fréquemment observé. Ces éléments justifient le fait que le développement d’inhibiteurs de tyrosine-kinase fasse l’objet d’efforts intenses en pharmacologie anticancéreuse. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase se fixent de manière compétitive sur les sites de liaison de l’ATP, ce qui permet donc le blocage de l’activation des sites tyrosine-kinase. La signalisation cellulaire, impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire, est alors interrompue. Les cellules cancéreuses sont alors éliminées. Ce blocage peut de même conduire à celui de l’angiogenèse tumorale, qui est essentiel à la croissance et à la propagation des tumeurs.
Les inhibiteurs sont soit des petites molécules (administration orale) : pénètrent dans la cellule et inhibent directement le domaine kinase ou des anticorps monoclonaux (administration IV/SC) : ciblent le domaine extracellulaire du récepteur ou son ligand.
Inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplasique Contexte biologique La kinase du lymphome anaplasique (ALK) est une tyrosine-kinase transmembranaire appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline, codée par le gène ALK. Elle active plusieurs voies de signalisation intracellulaire et joue un rôle important dans le développement du système nerveux.
Une activation constitutive d’ALK, due à des mutations ponctuelles ou à des réarrangements chromosomiques, a été identifiée dans plusieurs cancers humains, notamment le lymphome anaplasique à grandes cellules, le lymphome diffus à grandes cellules B, les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, et le cancer du poumon non à petites cellules. Le gène de fusion EML4::ALK, décrite pour la première fois en 2007, est détectée chez environ 3 à 7 % des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Cette fusion résulte d’une inversion sur le bras court du chromosome 2, rapprochant le promoteur d’EML4 et le domaine kinase d’ALK, ce qui conduit à une activation constitutive indépendante du ligand favorisant la prolifération et la survie des cellules tumorales. D’autres fusions d’ALK, telles que NPM::ALK, ATIC::ALK et RANBP2::ALK, ont également été décrites. Ces réarrangements définissent un sous-groupe spécifique de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement ciblé par des inhibiteurs sélectifs d’ALK.
Inhibiteurs de première génération Le crizotinib, approuvé en 2011, est le premier inhibiteur d’ALK mis en clinique. Il s’agit d’un inhibiteur multikinase ciblant notamment ALK, c-MET et ROS1. Ce médicament est le traitement standard du cancer du poumon non à petites cellules métastatique ALK positif. Cependant, la majorité des patients développent une résistance au crizotinib dans les 12 mois, le plus souvent liée à des mutations secondaires du domaine kinase d’ALK. Le système nerveux central constitue un site fréquent de rechute, probablement en raison de la faible pénétration du crizotinib à travers la barrière hémato-encéphalique.
Inhibiteurs de deuxième génération Pour surmonter la résistance au crizotinib, des inhibiteurs de deuxième génération ont été développés, dont le cérétinib, l’alectinib et le brigatinib. Le cérétinib présente une puissance supérieure à celle du crizotinib et a montré une amélioration significative de la survie sans progression par rapport à la chimiothérapie. L’alectinib a démontré une activité contre plusieurs mutations de résistance au crizotinib ou au cérétinib. Il traverse efficacement la barrière hémato-encéphalique et permet un meilleur contrôle des métastases cérébrales. Il a été approuvé en 2015 et recommandé comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif à partir de 2017. Le brigatinib a obtenu une autorisation accélérée de la FDA en 2017 comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules] métastatique ALK positif, sur la base de réponses systémiques et intracrâniennes significatives observées en essais cliniques.
Inhibiteurs de troisième génération Comme avec le crizotinib, des mécanismes de résistance sont apparus après traitement par les inhibiteurs de deuxième génération, principalement liés à des mutations secondaires du domaine kinase d’ALK. Le lorlatinib, inhibiteur oral compétitif de l’ATP capable de franchir la barrière hémato-encéphaliquee, a été approuvé en 2018. Il s’agit d’un inhibiteur de troisième génération, actif contre la majorité des mutations connues d’ALK, à l’exception de la mutation L1198F. De manière notable, des patients porteurs de cette mutation résistante au lorlatinib ont montré une resensibilisation au crizotinib, suggérant l’intérêt d’une stratégie de retraitement guidée par le profil moléculaire.
Nouveaux inhibiteurs et développements en cours Plusieurs inhibiteurs d’ALK sont encore en cours d’évaluation clinique, notamment des inhibiteurs pan-TKI tels que l’entrectinib, le belizatinib et le repotrectinib, ciblant les réarrangements oncogéniques d’ALK, de ROS1 et des récepteurs TRK. L’entrectinib a été approuvé en 2019 pour le traitement des tumeurs solides porteuses de gène de fusions impliquant le gène TRK, tandis que son rôle spécifique comme inhibiteur d’ALK reste à l’étude. L’ensartinib, dérivé aminopyrazine, est un inhibiteur de deuxième génération ayant montré une efficacité chez des patients naïfs ou résistants au crizotinib, y compris en présence de métastases cérébrales.
Résistance et stratégies thérapeutiques Les mutations de résistance constituent un obstacle majeur à l’efficacité clinique des inhibiteurs d’ALK. À ce jour, trois générations d’inhibiteurs ont été développées. Une stratégie séquentielle rationnelle, basée sur l’utilisation successive d’inhibiteurs de première, deuxième et troisième générations selon le profil mutationnel d’ALK, permet d’améliorer le contrôle de la maladie et la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules ALK positif. Pour les résistances liées à l’activation de voies de contournement, des thérapies combinées associant des inhibiteurs d’ALK à d’autres agents ciblés sont évaluées. Par ailleurs, l’association entre l’expression de PD-L1 et la fusion EML4::ALK a conduit à l’exploration de combinaisons entre inhibiteurs d’ALK et immunothérapies dans le cancer bronchique non à petites cellules ALK positif.
Inhibiteurs du facteur de transition cellulaire mésenchymato-épithéliale Contexte biologique Le facteur de transition cellulaire mésenchymato-épithéliale (c-MET), également appelé récepteur du facteur de croissance des hépatocytes , est codé par le proto-oncogène MET situé sur le chromosome 7q21–31. En conditions physiologiques normales, la liaison de c-MET à son ligand unique, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), entraîne l’activation de la voie de signalisation HGF/c-MET, conduisant à l’activation de plusieurs cascades en aval, notamment les voies PI3K/AKT, MAPK, STAT et NF-κB. Cette signalisation joue un rôle central dans divers processus cellulaires cytoplasmiques et nucléaires, tels que la prolifération, la survie, l’invasion, la motilité, la dispersion cellulaire, l’angiogenèse et la transition épithélio-mésenchymateuse. Ces fonctions sont principalement impliquées dans le développement embryonnaire, la cicatrisation et la régénération tissulaire après lésion.