Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint pour reprendre la terminologie anglophone), est une forme d'immunothérapie utilisée dans le traitement de certains cancers. L'inhibiteur, un anticorps monoclonal, bloque les liaisons des points de contrôle immunitaires avec leurs ligands, liaisons qui affectent le fonctionnement du système immunitaire. Les points de contrôle immunitaires sont des molécules de voies de signalisation co-inhibitrices qui agissent pour maintenir la tolérance immunitaire, mais ils sont souvent utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper à l'immunosurveillance. Les deux points de contrôle les plus étudiés sont PD-1 (Programmed Cell Death 1) et CTLA-4.
Les points de contrôle immunitaire peuvent être stimulants ou inhibiteurs.
Mécanismes Les tumeurs peuvent utiliser ces points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut bloquer les points de contrôle inhibiteurs et rétablir la fonction du système immunitaire. L'interaction ligand-récepteur entre la protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) transmembranaire 1 (PDCD1, PD-1, également connue sous le nom de CD279) et son ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) est particulièrement étudiée. Le PD-L1 à la surface cellulaire de la cellule cancéreuse se lie au PD1 à la surface d'un lymphocyte T, ce qui inhibe l'action cytotoxiques. Parmi les fonctions de PD-L1 se trouve un rôle de régulation clé sur les activités des cellules T. Il semble que la régulation à la hausse (à médiation cancéreuse) de la PD-L1 à la surface des cellules cancéreuses peut inhiber l'activité des cellules T. Les anticorps qui se lient à PD-1 ou PD-L1 et bloquent donc l'interaction peuvent donc permettre aux lymphocytes T d'attaquer la tumeur.
On a aussi trouvé qu'il existe aussi des points de contrôle solubles véhiculés par le plasma. Classification des inhibiteurs des points de contrôle
Superfamille des immunoglobulines Inhibiteur de PD-1 et PD-L1 PD-1 est un récepteur inhibiteur, jouant un rôle clé dans la signalisation de mort cellulaire afin de réguler les réponses médiées par les lymphocytes T. L'engagement de PD-1 peut réduire la sécrétion de cytokines telles que l'interleukine 2, l'interfèron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α ainsi que la prolifération cellulaire en interférant avec la voie de signalisation co-stimulatrice CD28 . L'expression de PD-1 a été détectée sur divers types de cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral, notamment les monocytes activés, les cellules dendritiques , les cellules tueuses naturelles , les cellules T ainsi que les cellules B. En 2021, la FDA américaine a approuvé trois anticorps monoclonaux, à savoir le nivolumab, le pembrolizumab et le cemiplimab, comme inhibiteurs de PD-1 .
Le ligand 1 de PD-1 (PD-L1) et PD-L2 sont les deux ligands de PD-1 . Les cellules tumorales et immunitaires peuvent exprimer PD-L1, qui est un biomarqueur utile pour prédire la réponse aux anticorps anti-PD-1/PD-L1 chez les patients atteints de différents types de cancer. PD-L1, également connu sous le nom de B7-H1 ou CD274, joue un rôle dans l'inhibition du cycle cancer-immunité en se liant à des régulateurs négatifs de l'activation des lymphocytes T tels que PD-1 et B7.1 (CD80). La ligature de PD-L1 inhibe la migration et la prolifération des lymphocytes T, limitant ainsi la destruction des cellules tumorales.
Inhibiteur de CTLA-4 Le CTLA-4 a été découvert comme une protéine appartenant à la superfamille des immunoglobulines est exprimé uniquement sur les lymphocytes T et régit l'amplitude de l'activation des lymphocytes T au cours des premières phases. CTLA-4 inhibe principalement la fonction du CD28, un co-stimulateur des récepteurs des lymphocytes T. Malgré le fait que CTLA-4 se lie au même ligand sur les cellules B et les cellules présentatrices d'antigènes que son homologue CD28, la stimulation de CTLA-4 a entraîné la suppression par les cellules T de la formation d'anticorps et l'évitement du rejet d'allogreffe. L'expression de CTLA-4 est augmentée pendant 2 à 3 jours après l'activation des lymphocytes T médiés par le complexe récepteur des lymphocytes T-CD3, commençant environ 24 h après le déclenchement par le récepteur des lymphocytes T, alors que CD28 est exprimé. sur les lymphocytes T naïfs. Ces résultats suggèrent que CTLA-4 est essentiel dans la régulation des lymphocytes T activés, car l'absence de CTLA-4 entraîne une prolifération non régulée des lymphocytes T.
L'inhibition de CTLA-4 améliore un large éventail de réponses immunologiques qui reposent sur les lymphocytes T auxiliaires, tandis que l'interaction de CTLA-4 sur les lymphocytes T régulateurs améliore leur activité suppressive. Les cellules lymphocytes T régulateurs produisent le CTLA-4 de manière constitutive car il s'agit d'un gène cible du facteur de transcription FOXP3, dont l'expression détermine la lignée des lymphocytes T régulateurs. La délétion ou l'inhibition de CTLA-4 spécifique aux lymphocytes T régulateurs diminue considérablement leur capacité à contrôler à la fois l'immunité auto-immune et antitumorale, malgré le fait que le mécanisme par lequel CTLA-4 favorise l'activité immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs reste inconnu. En conséquence, l’augmentation de l’activité des lymphocytes T effecteurs CD4+ et la réduction de l’immunosuppression dépendante des cellules lymphocytes T régulateurs sont probablement des aspects essentiels du mode d’action du blocage de CTLA-4.
Le CTLA-4, en tant que régulateur négatif des réponses immunologiques des lymphocytes T, est impliqué dans la prévention de l'auto-immunité ; par conséquent, son blocage peut provoquer des effets indésirables d'origine immunitaire.
Comparés aux anticorps monoclonaux dirigés contre PD-1/PD-L1, les anticorps monoclonaux ciblant CTLA-4, bien qu’introduits et appliqués cliniquement plus tôt, restent relativement limités en nombre et sont principalement approuvés pour une utilisation en association avec d’autres anticorps monoclonaux. À l’heure actuelle, les seuls inhibiteurs de CTLA-4 approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis sont l’ipilimumab et le trémélimumab. Parmi eux, seul l’ipilimumab est approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome, du cancer du rein et du cancer colorectal métastatique avancé. L’objectif de l’immunothérapie anticancéreuse doit rester l’éradication complète et sûre du cancer dans l’organisme du patient. Atteindre cet objectif nécessite un schéma d’immunothérapie personnalisé, fondé sur la biologie propre à chaque patient : certains peuvent ne nécessiter qu’un seul traitement, tandis que d’autres auront besoin d’une combinaison de thérapies. L’introduction des inhibiteurs de CTLA-4 a approfondi la compréhension de l’immunothérapie chez les cliniciens et accru l’intérêt pour les stratégies d’immunothérapie combinée.
Un essai clinique de phase II a montré que la thérapie combinée associant le nivolumab (un anticorps monoclonal anti-PD-1) et l’ipilimumab (un anticorps monoclonal anti-CTLA-4), également appelée « O+Y », entraînait un taux de réponse objective et un taux de réponse complète plus élevés par rapport à l’ipilimumab en monothérapie (61 % contre 11 % et 22 % contre 0 %, respectivement). Une autre combinaison thérapeutique, dite « D+T » (durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, et trémélimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4), a été utilisée en traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire avancé.
VISTA (V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation)
La VISTA est une protéine de point de contrôle immunitaire qui joue un rôle essentiel dans la suppression des réponses anticancéreuses médiées par les lymphocytes T. La protéine VISTA comprend 279 acides aminés, dont un domaine extracellulaire de 162 acides aminés, un domaine transmembranaire de 21 acides aminés et un domaine cytoplasmique de 96 acides aminés. Le domaine cytoplasmique contient plusieurs sites de phosphorylation pour la caséine kinase 2 et la protéine kinase C. À l’instar de PD-1 et de CTLA-4, les inhibiteurs de VISTA ont le potentiel de renforcer la capacité du système immunitaire à éliminer les tumeurs. Le repliement de la partie variable de l'immunoglobuline du domaine extracellulaire de VISTA comprend deux liaisons disulfure supplémentaires et une boucle étendue avec des hélices additionnelles, formant un épitope de liaison continu cliniquement pertinent pour les anticorps antiviraux. Cette région de liaison des anticorps est étroitement liée au domaine Ig VSIG3, un ligand majeur de VISTANowak EC, Lines JL, Varn FS, Deng J, Sarde A, Mabaera R, et al. Immunoregulatory functions of VISTA. Immunol Rev. (2017) 276(1):66–79..
Comparée aux ganglions lymphatiques périphériques, VISTA est plus abondamment exprimée dans les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde au sein du microenvironnement tumoral. Dans les conditions hypoxiques du microenvironnement tumoral, l’expression de VISTA est significativement augmentée, entraînant une suppression de la signalisation des récepteurs de type Toll et une inhibition de la migration cellulaire. En reprogrammant les cellules myéloïdes, VISTA réduit la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale-α tout en augmentant les médiateurs anti-inflammatoires comme l’interleukine-10, renforçant ainsi la fonction immunosuppressive des cellules myéloïdes. De plus, VISTA favorise la tolérance immunitaire périphérique en facilitant la mort des lymphocytes T induite par l’activation.
VISTA est principalement exprimée sur les cellules CD45+ situées à proximité des tumeurs et est également présente dans le système hématopoïétique, avec une expression notable dans les compartiments de cellules myéloïdes. Elle est exprimée de façon prédominante sur les cellules myéloïdes et les cellules dendritiques, et dans une moindre mesure sur les lymphocytes T.
Cinq ligands de VISTA — PSGL-1, Syndecan-2, LRIG-1, VSIG8 et VSIG3 — se lient différemment à des pH de 6,0 et de 7,4 . Les interactions entre VISTA et ses ligands VSIG3 et VSIG8 inhibent l’activation des lymphocytes T ainsi que leurs fonctions effectrices. VISTA induit également la différenciation de lymphocytes T régulateurs à partir de lymphocytes T CD4+ humains. Par ailleurs, VISTA favorise l’inhibition des cellules myéloïdes et des cellules dendritiques tolérogènes en interférant avec les voies MAPK et NF-κB au sein de la cascade de signalisation des récepteurs de type toll. Le blocage sélectif de l’interaction avec PSGL-1 à un pH de 6,0, plutôt qu’à un pH de 7,4, confère des bénéfices thérapeutiques supplémentaires par rapport au ciblage de PD-1. Ces anticorps sélectifs du pH s’accumulent préférentiellement dans le microenvironnement tumoral acide plutôt que dans les principaux sites d’expression virale tels que la rate. Comparés aux anticorps non sélectifs du pH, les anticorps sélectifs du pH ont montré une meilleure sécurité et une efficacité accrue chez les primates non humainsSmith FD, Thisted T, Feng F, Kleschenko Y, Mukherjee A, Biesova Z, et al. SNS-101, a clinical-stage pH-dependent and TME-selective anti-VISTA antibody with favorable pharmacokinetic and safety characteristics, promotes anti tumoral M1 macrophage polarization in PD-1 refractory settings. Milan, Italy: European Society for Medical Oncology (2023)..
B7-H3 (B7 homologous protein 3 ) La protéine homologue B7-3 (B7-H3, également connue sous le nom de CD276), membre récemment découvert de la famille B7, est une protéine immunomodulatrice possédant des effets co-stimulateurs et co-inhibiteurs. Elle constitue une cible attrayante et prometteuse pour l’immunothérapie du cancer et joue un rôle dual dans le système immunitaire.