L’artémisinine est une molécule organique de formule brute C15H22O5, et la substance active médicamenteuse isolée de l'Armoise annuelle (Artemisia annua). Il s'agit d'une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être responsable de son efficacité thérapeutique.
Elle est la base des médicaments antipaludiques les plus récents et actuellement les plus efficaces. Les essais cliniques de phase III menés démontrent aussi sa bonne potentialité comme médicament pour traiter la bilharziose et de la distomatose. Des essais de phase pré-clinique sont également en cours, notamment avec son dérivé la dihydroartémisinine, dans le but de traiter certains cancers, dont celui du sein, avec moins d'effets secondaires que la chimiothérapie classique.
Histoire Pharmacopée traditionnelle
L'Armoise annuelle, qui appartient à la famille des Asteraceae, est utilisée en herbologie chinoise depuis plus de . Son plus ancien usage formulé par écrit figure dans un texte appelé Recettes pour cinquante-deux maladies () datant de découvert, parmi d'autres textes ayant trait à 283 traitements médicaux différents, dans une tombe mise à jour sur le site de Mawangdui et datant de la dynastie Han. Une des recettes décrit .
Ge Hong en parle aussi dans son ouvrage intitulé Manuel de prescriptions pour les situations d'urgence () rédigé au début du ainsi que l'herboriste Li Shizhen dans son Grand Traité d'herbologie () écrit entre 1552 et 1587 et où sont codifiées . Selon Li Shizhen, la préparation doit consister en .
Histoire contemporaine L’histoire contemporaine de l’artémisinineL'artémisinine est parfois aussi écrite artémisine. commence pendant la guerre du Viêt Nam lorsque l’armée nord-vietnamienne construit tout un réseau de souterrains. Comme ces tunnels récupèrent toute l’eau de pluie, les anophèles transporteurs du paludisme s'y reproduisent dans l’eau stagnante. Le problème prend une telle ampleur, que l’armée nord-vietnamienne aurait perdu plus de soldats par le paludisme que par les armes.. Les Nord-vietnamiens se sont alors tournés vers la Chine de Mao Zedong pour essayer de trouver une solution.
En 1967, des chercheurs militaires chinois se sont donc attelés à l'étude des remèdes traditionnels à base de plantes avec l'espoir d’en trouver un d’efficace contre la variété de paludisme endémique dans la péninsule indochinoise. Ils ont assez rapidement trouvé l’Armoise annuelle et, dans une région de Chine peu touchée par cette maladie, ils ont observé, qu’au premier symptôme de paludisme, les habitants de cette région buvaient, selon une tradition millénaire, une décoction issue de . Généralement administrée sous forme de macération, elle n’avait pas d’effet secondaire visible et semblait très efficace.
Après l'étude de plus de traditionnels et le test de , l'isolement de l'artémisinine fut réussi, sous la direction du professeur Tu. C'est en 1972 qu'un des chercheurs, essayant d'extraire la (ou les) substance(s) active(s) de la feuille d'Armoise annuelle, eut l'idée originale d'utiliser un solvant non aqueux ( ou alcool suivant les versions). Il obtint (après purifications répétées sur gel de silice) une substance huileuse jaunâtre qu'il put cristalliser en une poudre blanchâtre bien plus soluble dans la plupart des solvants organiques (dichlorométhane, acétone) que dans l'eau, présentant une bonne stabilité thermique à température ambiante et, le plus important, capable de tuer Plasmodium falciparum in vitro. Ses actions antipaludiques et l'élaboration d'un procédé d'extraction simple ont rapidement suivi.
Sa structure a été confirmée en 1979 par des analyses cristallographiques par rayons X et l'utilisation d'un microscope électronique à balayage. C'est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone ( le tableau ci-dessus). Elle possède sept centres d'asymétrie autorisant un grand nombre de stéréoisomères, mais, par chance, Artemisia annua n'en synthétise qu'un seul ; néanmoins, le caractère totalement asymétrique de la molécule d'artémisinine rend sa synthèse artificielle particulièrement difficile, en particulier à des coûts acceptables (d'où l'utilisation de dérivés semi-synthétiques comme l'artésunate, l'artéméther et l'artéether).
Ce n'est qu'après le constat, au début des années 1990, de l'aggravation des phénomènes de résistance du parasite envers les médicaments classiques comme la chloroquine ou l'amodiaquine que les laboratoires pharmaceutiques ont commencé à s'y intéresser, et il fallut attendre 2001 pour que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l'artémisinine . En 2006, elle recommandait toutefois d'arrêter la monothérapie afin d'éviter les risques de résistance : l'artémisinine affaiblit le parasite mais ne le tue pas systématiquement, et elle présente son efficacité maximale en association avec d'autres anti-paludiques (ACT). Malgré cela, en deux études indépendantes ont rapporté pour la première fois une augmentation significative de la résistance à l'artémisinine de P. falciparum sur le terrain, au Cambodge, probablement en conséquence de pratiques et de traitements incorrects, tel que cela avait été prédit en 2006 par l'OMS. En 2021, cette résistance partielle est confirmée au Rwanda.
En 2015 Tu Youyou reçoit un prix Nobel de médecine pour sa découverte.
Production Le procédé de séparation des substances contenues dans les feuilles sèches de l'Armoise annuelle pour la production de l'artémisinine est la solubilité. Le fructose-1,6-bisphosphate est d'abord éliminé du composé amorphe qui est transformé en alcool par réaction d'oxydoréduction avec un complexe NADPH oxydase suivie d'une oxydation pour obtenir un aldéhyde qui est lui-même transformé en acide puis en hydroperoxyde par photo-oxydation avant de recevoir sa liaison péroxyde. La micronisation est obtenue à une température d’extraction de sous une pression de avec précipitation à via un tuyau de ø . La taille du matériau granulaire ainsi obtenu est de .
La biodisponibilité de l'artémisinine étant assez faible (), celle-ci est transformée en dérivés semi-synthétiques ayant tous cette liaison péroxyde : dihydroartémisinine (synonyme : arténimol) par réaction d'oxydoréduction, notamment, grâce à un cytochrome P450. C'est le métabolite secondaire de tous ses dérivés : artésunate par l'acide succinique anhydre dans un milieu alcalin et ayant une bonne hydrophilité, artéméther (synonyme : arténam) par le méthanol dans un milieu acide et ayant une bonne liposulubilité, artééther (synonyme : artémotil) par l'éthanol dans un milieu acide, acide artélinique, artélinate : (synonyme : sodium artélinate) sel de l'acide artélinique, artéflène, artémisinone.
Le prix de revient est élevé comparativement à celui d'une quelconque molécule 100 % synthétique. Il faut de plantes fraîches entières à l'hectare pour produire de feuilles sèches dont est extrait environ 1,3 % d'artémisinine. Entre 2005 et 2008, ce prix a varié entre le kilogramme.
La production s'améliore avec l'arrivée de nouvelles générations d'Armoise annuelle donnant un plus grand pourcentage de substance active et l'optimisation de la chaine de production.
Utilisant une levure transgénique, le laboratoire pharmaceutique Sanofi Pasteur annonce, en 2013, que le groupe est maintenant capable de produire l'artémisinine au prix de revient de le kilogramme.
Mode d'action L’artémisinine est une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être la clé de son efficacité. Elle bloquerait une enzyme qui permet au parasite de pomper le calcium et l'empêchant ainsi de se développer.
Tandis que l'artéméther, c'est-à-dire la molécule de peroxyde réduite de l’artémisinine, réagit avec le fer des globules rouges pour créer des radicaux libres qui, à leur tour, détruisent les membranes du parasite ou de certaines cellules cancéreuses et les tuent. À noter cependant que la présence de toute substance protégeant des dommages radicalaires (antioxydant) pourrait contrarier son efficacité.
Thérapies vignette|Artemisia annua contenant l'artémisinine. Si l'artémisinine et ses dérivés sont surtout connus pour leur rôle thérapeutique en première intention dans le traitement de la malaria due aux cinq espèces de Plasmodium responsables de la maladie chez l'homme, ils sont aussi utilisés dans les cas de bilharziose, de distomatose, de leishmaniose viscérale et de pancréatite chronique ainsi que comme marqueur biologique d'une nécrose hépatique.
Paludisme La prescription d'artémisinine, sous forme d'infusions, dont l'eau ne doit pas être bouillante car l'eau bouillante détruit l'ArtémisininePression de vapeur saturante entre au niveau de la mer et en très haute altitude., de feuilles séchées de l'Armoise annuelle peut s'avérer très efficace et des résultats acceptables ont été obtenus avec des cures sous forme de tisanes, à utiliser au moment des fièvres. Les meilleurs résultats sont obtenus par macération et trituration dans l'eau froide, ou infusion dans le lait dont les lipides favorisent la dissolution de l'artémisinine.
Pourtant, cette utilisation en tisane fut fortement et rapidement déconseillée par l', car cette approche pouvait favoriser la résistance du parasite à la molécule semi-synthétique de l'artéméther. Bien que l'application du principe de précaution de la part de l' soit louable, certains firent remarquer qu'aucune forme de résistance à l'artémisinine n'a été enregistrée en Chine, alors que cette tisane est utilisée seule depuis près de . L'incertitude apparue découlait de la possibilité nouvelle d'une utilisation systématique et d'une application en masse de traitements à base d'artémisinine de qualité plus ou moins variable sur une très nombreuse population, une situation qui jusqu'à présent ne s'était encore jamais produite avec cette substance. C'est pourquoi, dès 2002, l'OMS publie une recommandation claire sur la nécessité d'utiliser l’ (ACT) dans les pays touchés par les résistances aux antipaludiques classiques. Sur l'avis d'experts internationaux, elle recommande l'introduction de polythérapies pour remplacer les monothérapies dans le traitement du paludisme et préconise en particulier le recours à des associations médicamenteuses contenant des dérivés d'artémisinine.
La politique de précaution pratiquée par l' s'est avérée réaliste car, dès 2009, les premiers cas de résistance de à l'artémisinine ont été signalés et confirmés en Asie du Sud-Est. C'est ainsi qu'en , elle édite une mise à jour de ses recommandations.
Cependant, une monothérapie à base d'artémisinine, ou d'un de ses dérivés comme l'artésunate ou l'artéméther ainsi que leur métabolite commun : la dihydroartémisinine, administrée sous forme de suppositoire, comme un RectocapUn Rectocap est une solution colloïdale enrobée de gélatine pour former un suppositoire résistant aux manipulations et à la chaleur de d'artésunate, peut s'avérer particulièrement utile dans les cas de paludisme simple quand les patients sont incapables d'ingérer (vomissements répétés, impossibilité de manger/boire/téter, convulsions récurrentes, absence de réactions à la douleur, coma, absence de réactions psychomotrices) ou quand les présentations injectables ne sont pas disponibles ou qu'elles sont impossibles à administrer. À noter, aussi, que l'utilisation d'une capsule rectale est préférable à une injection intramusculaire (IM) car n'importe qui est capable de l'administrer, il n'y a aucun risque d'infection par l'aiguille et la durée de réponse du produit est plus rapide. Elle est aussi préconisée par injection intraveineuse (IV) en traitement de première intention dans les cas de paludisme sévère.