alt=Alessio Fasano|vignette|Le Alessio Fasano, spécialiste de la Zonuline La zonulineSturgeon, C., & Fasano, A. (2016). Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue barriers, 4(4), e1251384. doi:10.1080/21688370.2016.1251384 est une protéine impliquée dans la régulation de la perméabilité épithéliale et endothéliale.
Elle est notamment produite au niveau hépatique et de la surface apicale des entérocytes de la muqueuse intestinale, en agissant au niveau des jonctions serrées ( en anglais). Son rôle physiopathologique spécifique dans bon nombre de maladies est de mieux en mieux compris. Le docteur Alessio Fasano, spécialiste mondial reconnu de la zonuline depuis de nombreuses années, propose la perte de la fonction de barrière intestinale, liée à une augmentation de la zonuline, comme une étape essentielle pour initier le processus inflammatoire. Dans la maladie cœliaque et le diabète de type 1, les recherches montrent que la gliadine est le déclencheur de la libération de zonuline, entraînant un dysfonctionnement de la barrière intestinale. Dans d'autres maladies inflammatoires chroniques (MIC), l'instigateur spécifique provoquant une libération accrue de zonuline n'est pas connu. Une dysbiose du microbiote intestinal, surtout si elle implique la prolifération de bactéries gram négatif, en produisant de grandes quantités de lipopolysaccharide (LPS) peut provoquer la libération de zonuline, entraînant le passage accru du contenu luminal (bactéries, produits bactériens et antigènes alimentaires) au travers une barrière épithéliale intestinale rendue inefficace et hyperperméable, à la suite de la destructuration des jonctions serrées entre les entérocytes. Il s'ensuit une puissante stimulation du système immunitaire sous-muqueux ou tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT pour Gut Associated Lymphoid Tissue) qui va la libérer d'importantes quantités de cytokines pro-inflammatoires. Cette présence de cytokines renforce finalement l'hyper-perméabilité intestinale, ce qui provoque un afflux massif d’antigènes alimentaires et microbiens en sous-muqueux, y entraînant l’activation des lymphocytes T. La stimulation du réseau neuroendocrinien entourant l'intestin participe également au phénomène d'hyper-perméabilité intestinale. En fonction de la constitution génétique de l'hôte, ces cellules T peuvent soit rester dans le tractus gastro-intestinal, y provoquant une MIC de l'intestin (MICI: maladie inflammatoire chronique de l'intestin comme la maladie de Crohn ou la rectocolite ulcérohémorragique) ou une maladie cœliaque (MC), soit migrer vers d'autres organes distants pour y provoquer une MIC systémique. Les recherches utilisant l'acétate de larazotide (AT-1001), un antagoniste de la zonuline, dans des modèles animaux et actuellement dans des essais cliniques humains, ont non seulement confirmé le rôle pathogène de la zonuline dans de nombreuses MIC, mais elles ont également ouvert la possibilité d'un éventuel usage thérapeutique non seulement dans le traitement de la maladie cœliaque, mais aussi dans d'autres MIC dans lesquels un rôle pathogène de la zonuline a été supposé ou prouvé. Des recherches supplémentaires sont cependant nécessaires pour comprendre complètement le mécanisme que joue la zonuline dans le développement, la pathogenèse et la progression de plusieurs MICSturgeon, C., & Fasano, A. de 2016. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases . Physiopathologie La zonuline est un régulateur de première importance de la fonction de barrière qui est assurée par la cohésion inter-cellulaire au sein des parois épithéliales et endothéliales. Le passage accru d'antigènes à travers d'une paroi intestinale rendue hyper-perméable est associé à une réponse immunitaire altérée chez les individus génétiquement prédisposés. Ce phénomène peut éventuellement mener au déclenchement de la maladie, puis à son passage à chronicité, voire à son aggravation progressive. Or, l'incidence de ces maladies inflammatoires chroniques (MIC) dans les pays industrialisés est en augmentation constante depuis les années 50Bach JF. Effet des infections sur la susceptibilité aux maladies auto-immunes et allergiques. N Engl J Med 2002; 347 : 911-20; ; https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020100 [ PubMed ] [ CrossRef ], ce qui justifie les efforts pour parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes qui les déclenchent ou les entretiennent. Ces MIC, qu'elles soient allergiques, auto-immunes ou métaboliques, nécessitent avant tout une prédisposition génétique de l'individu qui perturbe notamment sa réponse immunitaire. Elles dépendent également de divers déclencheurs environnementaux (stress, carences nutritionnelles, infections virales, dysbioses intestinales, gliadine du gluten, alcool, médicaments, etc.). En raison de la suprématie de ces facteurs environnementaux sur les facteurs génétiques, moins de 10 % des sujets qui présentent un risque génétique envers une maladie donnée vont la déclarer.
Or, dès 2001, on a prouvé que les bactéries commensales de l'intestin avaient un effet sur la perméabilité intestinaleGarcia-Lafuente A, Antolin M, Guarner F, Crespo E, Malagelada JR.. Modulation of colonic barrier function by the composition of the commensal flora in the rat. Gut 2001; 48:503-7; ; https://dx.doi.org/10.1136/gut.48.4.503 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] et que des modifications de la composition du microbiote peuvent conduire à des MIC. En agissant sur les jonctions serrées (Tigh junctions) qui assurent la cohésion inter-cellulaire, la zonuline est actuellement le seul modulateur physiologique connu de la perméabilité épithéliale, phénomène crucial dans le développement de plusieurs MICFasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev 2011; 91:151-75; ; https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2008 [PubMed] [CrossRef]. Ceci explique notamment l'implication de la zonuline, et de l'hyper-perméabilité intestinaleArrieta MC, Bistritz L, Meddings JB.. Altérations de la perméabilité intestinale. Gut 2006; 55 : 1512-20; ; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.085373 [ Article gratuit de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Fasano A, Shea-Donohue T.. Mechanisms of disease: the role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2:416-22; ; https://dx.doi.org/10.1038/ncpgasthep0259 [PubMed] [CrossRef] qui en découle, dans le développement des MICArrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J.. Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the IL10 gene-deficient mouse. Gut 2009; 58:41-8; ; https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150888 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]Visser JT, Lammers K, Hoogendijk A, Boer MW, Brugman S, Beijer-Liefers S, Zandvoort A, Harmsen H, Welling G, Stellaard F, et al. Restoration of impaired intestinal barrier function by the hydrolysed casein diet contributes to the prevention of type 1 diabetes in the diabetes-prone BioBreeding rat. Diabetologia 2010; 53:2621-8; ; https://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1903-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, Fasano A.. Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:2916-21; ; https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500178102 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef].
Dans des circonstances physiologiques normales, un passage modéré d'antigènes alimentaires et bactériens à travers la muqueuse intestinale est étroitement modulé par différents mécanismes, ce qui conduit au phénomène de tolérance muqueuse. Mais différents stimuli, notamment alimentaires, médicamenteux ou liés au stress, ainsi que des désordres immunitaires innés ou acquis, peuvent provoquer un déséquilibre du microbiote. Cette dysbiose, en produisant des toxines tel le LPS, déclenche la libération excessive de zonuline qui entraîne une hyper-perméabilité intestinale, permettant un passage accru d'antigènes provenant de la lumière intestinale vers la lamina propria. Ces antigènes y activent l'immunité innée sous-muqueuse, provoquant ainsi la libération d'IFN-γ (interféron gamma) et de TNF-α (facteur de nécrose tumorale), ce qui exacerbe l'hyper-perméabilité intestinale et la réponse immunitaire. Cela conduit à un cercle vicieux qui provoque une rupture de tolérance et, finalement, l'apparition de MIC chez des individus génétiquement prédisposés. Finalement, c'est le terrain génétique spécifique à chaque individu qui déterminera quel organe ou quel tissu sera éventuellement ciblé par le processus inflammatoire.
La libération de zonuline est induite par des peptides provenant des bactéries intestinales, notamment le lipopolysaccharide ou LPS. En plus de entérotoxines produites, plusieurs pathogènes entériques, comme Escherichia coli et Salmonella typhi provoquent une libération de zonuline lorsqu'ils sont directement appliqués sur la surface apicale des entérocytesEl Asmar R, Panigrahi P, Bamford P, Berti I, Not T, Coppa GV, Catassi C, Fasano A.. Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure. Gastroenterology 2002; 123:1607-15; ; https://dx.doi.org/10.1053/gast.2002.36578 [PubMed] [CrossRef].
La gliadine du gluten est l'autre déclencheur de la libération de zonulineClemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR, Drago S, Congia M, Fasano A.. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut 2003; 52:218-23; ; https://dx.doi.org/10.1136/gut.52.2.218 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]Thomas KE, Sapone A, Fasano A, Vogel SN.. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. J Immunol 2006; 176:2512-21; ; https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.176.4.2512 [PubMed] [CrossRef]. La gliadine appliquée sur la surface apicale des entérocytes y provoque la libération de zonuline et une augmentation subséquente de la perméabilité de la paroi intestinale. L'augmentation de la perméabilité, mais non la libération de zonuline, a été bloquée par le prétraitement avec l'inhibiteur de zonuline AT-1001. Les peptides spécifiques issus de la gliadine sont capables de se lier au récepteur CXCR3 sur la surface apicale des entérocytes entraînant une libération de zonuline dépendante de MyD88Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology 2008; 135:194-204 e3; ; https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2008.03.023 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef], molécule clé dans la voie de signalisation des toll-like receptor (TLR). Le récepteur CXCR3 est également sur-exprimée sur la surface apicale des patients cœliaques.