Les gliflozines, ou inhibiteurs du SGLT2 sont des médicaments qui entraînent une augmentation de la glycosurie ce qui constitue l'une des manières de traiter le diabète de type 2.
Mode d'action Ils augmentent l'excrétion urinaire du glucose, favorisant l'utilisation des acides gras pour le métabolisme énergétique par cétogenèse.
En dehors de cet effet hypoglycémiant, il diminue l'activation du NLRP3, et donc, de l'inflammasome, ce qui peut contribuer à l'effet bénéfique sur les maladies cardiovasculaires. Ils augmentent l'expression de l'AMPK (adenosine monophosphate–activated protein kinase), de la sirtuine 1, 3, 6 et du PGC1-α (peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivateur 1-α) et diminue l'activation du mTOR, comme si la cellule manquait de nutriment, avec un effet cytoprotecteur. Il diminue également l'interleukine-6, le TNFR 1, la metalloproteinase 7 et la fibronectine 1.
Membres
La phlorizine, découverte en 1935Petersen C, Analyse des Phloridzins, Annalen der Pharmacie, 1935;15:178, est un inhibiteur non sélectif de la protéine dont le développement a été abandonné à cause des effets secondaires.
Les gliflozines sont des inhibiteurs sélectifs du SGLT2. Le canagliflozine est chronologiquement le premier et a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Le dapagliflozine a été rejeté par la FDA en 2012 en raison des effets secondaires, mais pas par l'agence européenne des médicaments. Les autres membres de cette famille sont l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertugliflozine, la sotagliflozine.
Efficacité Leur efficacité sur la régulation de la glycémie reste modeste, avec une diminution de l'hémoglobine glyquée inférieure à 1 %. Ils diminuent très légèrement la pression artérielle, probablement en augmentant la natriurèse.
Ils ont une plus grand efficacité et moins d'effets indésirables comparés aux gliptines chez les asiatiques. Ils sont environ 50% et 35 % plus efficace pour abaisser la glycémie et la mort ou l'hospitalisation pour cause cardiovasculaire, respectivement, chez les asiatiques que chez les blancs.
Les glifozines diminuent la mortalité toutes causes confondues d'environ 13% chez les diabétiques et d'environ 16% chez les malades du système cardiaque.
Toutefois, ils réduisent le risque de survenue de complications cardio-vasculaires, essentiellement chez les patients ayant déjà une atteinte artérielle. C'est le cas de l'empaglifozine et de la canaglifozine. Ils freinent, par ailleurs, la progression de l'atteinte rénale et diminuent le nombre d'hospitalisations pour une insuffisance cardiaque.
Prescrit en dehors du diabète, lors d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection basse, ils en améliorent les symptômes ainsi que le pronostic (pour la dapaglifozine). Ils semblent diminuer le risque de survenue d'un trouble du rythme cardiaque.
Ils augmentent légèrement l'hématocrite par le biais d'une élévation de l'érythropoïétine. Ils semblent diminuer aussi le risque de survenuie d'une maladie auto-immune de type rhumatismaleHong B, Lee H, Jung K et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and risk of autoimmune rheumatic diseases: population based cohort study, BMJ, 2025;391:e085196 doi:10.1136/bmj-2025-085196 .
Effets indésirables
Le risque d'hypoglycémies est bas.
Les inhibiteurs de la SGLT2 expose les patients à un risque approximativement 15% plus élevé d’amputation des membres inférieurs sous le genou (principalement des orteils) tout en diminuant le risque de complications cardiaques. Le risque d'amputation ne concernerait, peut être, que les personnes ayant une artériosclérose. Il est aussi d'avantage présent sous canaglifozine que sous les autres glifozines, et semble associé à la réduction du poids et de la pression artérielle. Dans une étude observationnelle japonaise, le sexe féminin et l'utilisation de statines sont associés à l'amputation. Les diurétiques semblent également associés à cet effet secondaire.
Chez les deux sexes, la fréquence des infections fongiques génitales est environ quatre fois plus élevée qu'avec un placebo ou d'autres médicaments anti-diabétiques.
Le , la FDA a émis une alerte sur le risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier) chez les diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2 (ertugliflozine, empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine)..
Ils sont non-indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique sévère, puisqu'ils nécessitent un rein fonctionnel pour agir.
Dans le diabète de type 1 (qui n'est pas une indication reconnue de l'utilisation de ce type de médicaments), il existe un risque accru d'acidocétose. Chez les diabétiques de types 2, ce risque est multiplié par environ 2,5.
Les recommandations américaines précisent la nécessité de l'arrêt de cette classe de médicaments quelques jours avant une intervention chirurgicale. Le niveau de preuve reste toutefois faible. Cela repose sur des cas rares d'acidocétose en péri-opératoire chez des diabétiques sous ce traitement.
Notes et références Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium–glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes, Diabetes, 2016;65: 1190-1195
Kim SR, Lee SG, Kim SH et al. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease, Nat Commun, 2020;11:2127
Packer M, Critical reanalysis of the mechanisms underlying the cardiorenal benefits of SGLT2 inhibitors and reaffirmation of the nutrient deprivation signaling/autophagy hypothesis, Circulation, 2022;146:1383–1405
Neumiller JJ, White JR, Campbell RK, Sodium-glucose co-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus, Drugs, 2010;70:377-385
Burki TK, FDA rejects novel diabetes drug over safety fears, Lancet, 2012;379:507
Sano M, Goto S, Possible mechanism of hematocrit elevation by Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects, Circulation, 2019;139:1985–1987
European Medicines Agency, Forgixa
Udell JA, Yuan Z, Rush T, Sicignano NM, Galitz M, Rosenthal N, Cardiovascular outcomes and risks after initiation of a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor: results from the EASEL population-based cohort study (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Real World), Circulation, 2018;137:1450–1459
Zelniker TA, Braunwald E, Cardiac and renal effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 inhibitors in diabetes, J Am Coll Cardio, 2018;72:1845-1855
Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials, Lancet, 2019:393:31-39
Nassif ME, Windsor SL, Tang F et al. Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients With heart failure with reduced ejection fraction, The DEFINE-HF Trial, Circulation, 2019;140:1463–1476
McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction, N Engl J Med, 2019;381:1995-2008
Li HL, Lip GH, Feng Q et al. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis, Cardiovasc Diabetol, 2021;20:100
Kawasoe S, Maruguchi Y, Kajiya et al. Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes, BMC Pharmacol Toxicol, 2017;18:23
Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2015;373:2117-2128
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2017;377:644-657
American Diabetes Association, 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2020, Diabetes Care, 2020;43:S98–S110
Thompson A, Fleischmann KE, Smilowitz NR et al. 2024 AHA/ACC/ACS/ASNC/HRS/SCA/SCCT/SCMR/SVM guideline for perioperative cardiovascular management for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines, Circulation, 2024;150:e375–e380
Mehta PB, Robinson A, Burkhardt D, Rushakoff RJ, Inpatient perioperative euglycemic diabetic ketoacidosis due to sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors - lessons from a case series and strategies to decrease incidence, Endocr Pract, 2022;28:884–888