Le lymphome diffus à grandes cellules B est une hémopathie maligne représentant un groupe hétérogène d'affections présentant des caractéristiques pathologiques, cliniques et moléculaires diversesSwerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.. Il a pour origine la transformation cancéreuse des lymphocytes B du centre germinatif. Le type le plus fréquent est le lymphome diffus à grandes cellules B sans précision (Diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified LDGCB-NOS). Il s'agit d'une tumeur maligne lymphoïde hétérogène, tant sur le plan morphologique, génétique que clinique. Il peut émerger de cellules B matures à différents stades de développement. Selon l'OMS, le lymphome diffus à grandes cellules B est le sous-type le plus fréquent de lymphome, représentant environ 40 % de tous les lymphomes dans le monde. On estime qu'il y a environ 150 000 nouveaux cas chaque année.
Selon la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la santé, le lymphome diffus à grandes cellules B sans précision est défini par une morphologie à grandes cellules et un phénotype de cellule B mature, représentant un groupe hétérogène d'entités clinicopathologiques sur les plans morphologique et moléculaire. Ces cellules lymphomateuses doivent avoir des noyaux plus grands que ceux des histiocytes bénins, ou au moins deux fois plus grands que ceux des lymphocytes normauxSwerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, J Am Soc Hematol. 2016;127(20):2375–90..
Des études de profil d'expression génique ont révélé que même le lymphome diffus à grandes cellules B comprend de nombreux groupes moléculaires qui indiquent soit le stade de développement des cellules B à partir duquel la maladie débute, soit l'activité de plusieurs processus biologiques. Le profil d'expression génique basé sur la cellule d'origine différencie les sous-types transcriptionnels du lymphome diffus à grandes cellules B: Sous-type du centre germinal « germinal center B cell-like » (GCB) correspendant aux lymphocytes B ayant subi l'activation dans un centre germinatif. Sous-type activé « activated B cell-like» (ABC) correspendant aux lymphocytes B sortant du centre germinatif après activation : lymphocyte B à mémoire. Sous-type non-GCB non-ABC regroupant les lymphomes diffus à grandes cellules n'entrant dans aucun des deux sous-types précédents.
Ces sous-groupes varient en termes d'altérations chromosomiques, d'activation des voies de signalisation et de pronostics cliniques. Épidémiologie
C'est le type de lymphome le plus fréquent chez l’adulte, avec une incidence de 7 à 8 cas pour aux États-Unis. Ce cancer touche principalement les individus âgés, avec un âge médian de diagnostic d'environ . Il peut toucher des enfants ou de jeunes adultes dans de rares cas.
Son incidence est estimée à dans le monde en 2024.
Manifestations
Le LDGC-B est une tumeur agressive qui peut émerger pratiquement en tout point du corps. Le premier signe de la maladie est typiquement une masse croissant rapidement, parfois avec associée avec une fièvre, une perte de poids involontaire et des sueurs nocturnes.
Causes et facteurs de risque
Les causes des lymphomes diffus à grandes cellules B ne sont pas bien connues et sont très probablement multifactoriellesCerhan JR, Kricker A, Paltiel O et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for diffuse large B-cell lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project, J Natl Cancer Inst Monogr, 2014;2014:15-25, avec une participation génétiqueCerhan JR, Berndt SI, Vijai J et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for diffuse large B cell lymphoma, Nat Genet, 2014;46:1233-1238.
Bien que le lymphome diffus à grandes cellules B ne soit pas considéré comme héréditaire, des études d'association pangénomique ont révélé plusieurs loci de susceptibilité génétique, impliquant des voies liées à la fonction immunitaire.
D'un autre côté, divers facteurs réduisent le risque de lymphomes diffus à grandes cellules B . Parmi ceux-ci, une exposition solaire accrue est significativement associée à une diminution du risque. La consommation d'alcool, la consommation de légumes, les allergies, l'exposition au soleil et la transfusion sanguine seraient liés à une réduction du risqueVajdic CM, Falster MO, De Sanjose S, Martínez-Maza O, Becker N, Bracci PM, et al. Atopic disease and risk of non–Hodgkin lymphoma: An interlymph pooled analysis. Can Res. 2009;69(16):6482–9.Kricker A, Armstrong BK, Hughes AM, Goumas C, Smedby KE, Zheng T, et al. Personal sun exposure and risk of non Hodgkin lymphoma: a pooled analysis from the interlymph consortium. Int J Cancer. 2008;122(1):144–54.Morton LM, Zheng T, Holford TR, Holly EA, Chiu BC, Costantini AS, et al. Alcohol consumption and risk of non-Hodgkin lymphoma: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2005;6(7):469–76.. Le rôle du tabac fait débat.
Il existe association positive entre le lymphomes diffus à grandes cellules B et diverses maladies auto-immunes, notamment le syndrome de Sjögren et l’anémie hémolytique. Il existe une association modérée entre la polyarthrite rhumatoïde et le lymphomes diffus à grandes cellules B, ainsi qu’une association limite entre le lupus érythémateux systémique et le lymphomes diffus à grandes cellules B. Virus Des données épidémiologiques solides ont également mis en évidence une association entre certains virus et un risque accru de lymphomes diffus à grandes cellules B . Parmi ces agents figurent le VIH, le virus herpes humain 8, le virus de l’hépatite C et le virus Epstein-Barr , tous associés à une augmentation du risque de lymphomes diffus à grandes cellules BSehn LH, Salles G. Diffuse large B-cell. Lymphoma. 2021;384(9):842–58.. Virus d'Epstein-Barr Le virus Epstein-Barr, considéré comme un virus oncogène, provoque des lymphomes en induisant une hyperstimulation des lymphocytes B. La fréquence du lymphomes diffus à grandes cellules B représente environ 10 % des individus positifs pour le virus Epstein-BarrHealy JA, Dave SS. The role of EBV in the pathogenesis of diffuse large B cell lymphoma. Curr Top Microbiol Immunol. 2015;390(Pt 1):315–37.. Le taux d'incidence du lymphomes diffus à grandes cellules B lié au virus Epstein-Barr est de 100 à 140 pour 100 000 personnesEngels EA. Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Epidemiol, Biomark Prev. 2007;16(3):401–4.. Autres virus L’association entre le virus de l'immunodéficience humaine et le lymphomes diffus à grandes cellules B est bien établie : chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine, le lymphomes diffus à grandes cellules B constitue le sous-type de lymphome non hodgkidien le plus fréquent, représentant environ 50 à 70 % des cas. Le virus de l'hépatite C est associé à un risque accru de lymphomes diffus à grandes cellules BNational Cancer Institute (NIH) surveillance, epidemiology, and end result program. Cancer stat facts: NHL Diffuse large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html..
Mécanismes moléculaires
Les centres germinatifs sont des microenvironnements spécialisés où les lymphocytes B subissent une expansion clonale et une hypermutation somatique afin de générer des cellules productrices d' anticorps de haute affinité. Ces processus sont coordonnés par des programmes transcriptionnels et épigénétiques qui déterminent les choix de destinée des cellules B, assurant l’équilibre entre prolifération, différenciation et survie . La perturbation de ces mécanismes régulateurs peut maintenir les cellules B dans un état aberrant de type cellule B du centre germinatif, favorisant une prolifération incontrôlée, une survie accrue et la lymphomagenèse.
Au sein du centre germinatif, on distingue deux régions caractérisées par une activité proliférative élevée ou faible. Dans la zone sombre , de grands lymphocytes B (centroblaste) proliférants subissent l' hypermutation somatique et se différencient en petits lymphocytes B (centrocyte) quiescents qui peuplent la zone claire. Les lymphocytes B de la zone claire peuvent se différencier en plasmoblastes, un stade transitoire vers les plasmocytes , ou en lymphocyte B à mémoire. À l’inverse, les petits lymphocytes B qui ont perdu leur affinité récepteur des lymphocytes B–antigène ou qui sont supplantés par d’autres ne reçoivent pas une stimulation adéquate et entrent en apoptose. Les cellules B à forte affinité BCR peuvent également réintégrer la zone sombre pour subir de nouveaux cycles de prolifération et de diversification du récepteur des lymphocytes B, un processus cyclique appelé réentrée dans le centre germinatif. Cette transition nécessite l’induction transitoire des transcrits de c-MYC dans les lymphocytes B de la zone claire sélectionnées positivement. La décision finale du destin des cellules B de la zone sombre implique la sortie du centre germinatif et l’activation de programmes de différenciation terminale, associées à la répression et à la dé-répression des signatures des cellules B mémoire ou des plasmocytes.
Le statut pro-prolifératif et pro-mutagène des cellules B du centre germinatif accroît le risque d’acquisition de mutations oncogéniques. Leur capacité proliférative massive repose sur l’inactivation transitoire de suppresseurs de tumeurs, tels que TP53 ou CDKN1A, et est maintenue par le régulateur du cycle cellulaire c-MYC, ce qui assure collectivement une progression rapide du cycle cellulaire . Parallèlement, la diversification du répertoire des anticorps via la désaminase de cytidine induite par l’activation (AID) est associée à une atténuation des capteurs de dommages à l’ADN, augmentant encore le risque d’acquisition d’événements oncogéniques. De plus, les processus de diversification des immunoglobulines médiés par l’AID font intervenir des systèmes de réparation de l’ADN sujets à erreurs, susceptibles d’augmenter les translocations chromosomiques en plaçant des oncogènes sous le contrôle d’enhancers d’Ig, conduisant à leur expression constitutive (par exemple MYC, BCL2, BCL6) .
Des altérations des profils transcriptomiques et épigénétiques, essentiels à la différenciation normale des lymphocytes B du centre germinatif, peuvent empêcher ces cellules d’achever leur différenciation en plasmocytes ou en cellules B mémoire . En conséquence, les cellules sont bloquées dans un état aberrant de type lymphocyte B du centre germinatif, maintenu par des programmes épigénétiques et transcriptionnels dérégulés . Ces altérations renforcent des états de la chromatine qui verrouillent les lymphocytes B du centre germinatif dans un état d’auto-renouvellement et de forte prolifération, augmentant ainsi le risque de développement de lymphomes B.