Le syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire ou syndrome d'alpha-tryptasémie congénitale ou encore hyper alpha-tryptasémie héréditaire (HαT) (en anglais, hereditary alpha tryptasemia syndrome), est l'expression d'une mutation génétique autosomique dominante, causée par l'augmentation du nombre de copies du gène codant spécifiquement l'alpha-tryptase (aussi nommé α-tryptase, tryptase α, ou encore tryptase alpha). Cette maladie a été découverte en 2016, par des chercheurs travaillant au National Institute of Allergy and Infectious Diseases (« institut national des allergies et des maladies infectieuses »). Elle est caractérisée par un taux de tryptase sérique basal élevé et par des symptômes pouvant être associés à un, ou plusieurs systèmes d'organes.

Les porteurs d'une ou de plusieurs copies supplémentaires d'allèles de TPSAB1 codant de l'alpha-tryptase sont appelés porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire. Ils ne développent pas systématiquement ce syndrome, malgré un taux de tryptase sérique basal plus élevé que la moyenne. Les conditions qui expliquent le déclenchement de cette maladie et la variabilité des symptômes n'ont pas encore été identifiées. Il existe un test génétique spécifique qui permet de détecter ces porteurs.

Symptômes

Les symptômes sont hétérogènes et parfois complexes à identifier. Leurs sévérités et leurs variabilités peuvent être très différentes d'un patient à un autre : certains ont peu de symptômes, d'autres sont plus lourdement touchés et ne peuvent pas mener une vie active normale.

Les symptômes principaux sont :

Digestifs troubles gastro-intestinaux tels que ballonnements, douleurs abdominales, diarrhées et/ou constipation. Ils sont souvent diagnostiqués comme un syndrome de l'intestin irritable avec des réactions d'intolérances alimentaires et/ou médicamenteuses (49 %), troubles stomacaux avec reflux gastriques et/ou brûlures d'estomac (65 %).

Dermatologiques signes d'allergies tels que démangeaisons cutanées ou rougissements associés dans quelques cas à de l'urticaire (51 %), réactions allergiques au venin d'insectes hyménoptères tels que guêpes et abeilles (16 %).

Neurologiques symptômes suggérant une dysautonomie : hypotension orthostatique, palpitations, tachycardie, présyncope et syncope, vertiges et/ou difficultés à maintenir un pouls et une pression artérielle normaux. Ces symptômes sont parfois diagnostiqués comme un syndrome de tachycardie orthostatique posturale (= POTS) (46 %).

Constitutionnels douleurs chroniques (musculaires, osseuses) et/ou migraines (47 %), arthralgie chronique (45 %), sommeil perturbé (39 %).

Autres anomalies du tissu conjonctif, telles que l'hyperlaxité (28 %), persistance de la dentition primaire (dents de lait) (21 %), anomalie squelettique congénitale (26 %).

La liste de ces symptômes ainsi que les pourcentages cités ont été établis sur une base de données reposant sur 96 sujets réparties dans 35 familles différentes, ayant le syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire

Nombre d'individus porteurs Le nombre d'individus porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire dans le monde reste encore inconnu ainsi que la proportion finale de personnes développant ce syndrome par rapport au nombre de ces porteurs.

Notes importantes : 4 à 6 % de la population générale possède un taux de tryptase sérique basal élevé (>11.4 µg/L), sans que la ou les causes de cette augmentation n'aient été clairement déterminées.

Les chercheurs qui ont découvert le syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire ont trouvé que ce taux élevé était dû pour une grande partie des individus, à la présence d'une caractéristique génétique qu'ils ont nommée « alpha-tryptasémie héréditaire ». Ils ont identifié dans une cohorte initiale, 96 sujets de 35 familles présentant un taux de tryptase élevé sérique basale (≥ 9.1 - 39.5 ng/mL) et des caractéristiques cliniques complexes (anomalies familiales du tissu conjonctif dans le contexte de l'atopie et/ou des symptômes souvent associés aux médiateurs des mastocytes, sans mastocytose), qui suivent un modèle d'hérédité autosomique dominante. Des recherches génétiques ont confirmé l'augmentation du nombre de copies du gène TPSAB1 codant l'alpha-tryptase sur un ou deux chromosomes chez tous ces sujets affectés, confirmant par la suite le diagnostic du syndrome de l'alpha-tryptasémie héréditaire.

Ces chercheurs ont aussi détecté chez des sujets de deux autres cohortes, des niveaux de tryptase sérique basale élevés (< 8 ng/mL) associés à ces augmentations du nombre de copies du gène TPSAB1 codant l'alpha-tryptase. Parmi ces porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire, les individus affectés ont signalé un ensemble de symptômes semblables à ceux présentés dans la cohorte familiale initiale ci-dessus :

- L'une de ces 2 cohortes concernait 98 individus répartis dans 53 familles pour lesquels 8 d'entre eux se sont avérés avoir un taux de tryptase sérique basale élevée. Ces 8 individus ont tous été identifiés comme porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire.

- L'autre cohorte a porté sur 125 individus adultes non apparentés avec 25 d'entre eux retrouvés avec une concentration de tryptase sérique basale élevée. 9 de ces 25 sujets ont été identifiés comme étant porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire (9 autres ont été exclus par manque de couverture génétique) avec 3 d'entre eux atteints du syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire.

Il est à noter que parmi ces 3 cohortes, aucune personne avec un taux de tryptase sérique basal < 8 ng/mL n'a été détectée comme étant porteur d'alpha-tryptasémie héréditaire. Mais des sujets présentant un taux de tryptase sérique basal élevé (pour maximum égal à 9.8 ng/ml) ont toutefois été identifiés comme étant non porteur de cette caractéristique génétique.

Le syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire n'est pas la seule pathologie qui peut expliquer un taux de tryptase sérique élevé. En effet, une élévation temporaire ou chronique de ce taux, peut aussi être due à:

un syndrome d'activation des mastocytes (= SAMA, ou MCAS en anglais), un choc anaphylactique, un œdème ou une allergie grave, certains sous-groupes de mastocytoses (cutanées, systémiques), plusieurs maladies rares de la moelle osseuse telles que certaines leucémies : leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou chronique (LMC), leucémie à éosinophiles chronique (LCE), syndrome myélodysplasique (SMP), néoplasme myéloprolifératif, etc., toute maladie provoquant un trouble d'activation des mastocytes.

Jusqu’à présent, les recherches effectuées ne permettent pas encore de savoir si le syndrome d’alpha-tryptasémie héréditaire est une forme de SAMA, ni s'il peut constituer un sous-groupe de patients atteints de ce syndrome d'activation des mastocytes..

Caractéristiques de l'anomalie génétique causant ce syndrome

Le gène TPSAB1 est localisé sur le chromosome 16p13.3 chez l'humain. Il code soit la bêta-tryptase (aussi nommé « β-tryptase », « tryptase β », ou encore « tryptase bêta »), plus précisément la « bêta-1 tryptase » ; soit l'alpha-tryptase, plus précisément « l'alpha-1 tryptase »..

Les individus porteurs d'« alpha-tryptasémie héréditaire » ont une ou plusieurs copies supplémentaires de ce gène codant spécifiquement l'alpha-tryptase sur l'un des deux chromosomes 16, voir plus rarement sur leurs deux chromosomes 16. La conséquence directe est une élévation du taux de tryptase sérique et potentiellement des symptômes associés à ce trouble.

Les différents cas jusqu'alors identifiés ayant hérité d'une ou de plusieurs copies supplémentaires de TPSAB1 codant de l'alpha-tryptase :

1. Le plus fréquent (un peu moins de 90 % des personnes identifiées concernées), parmi les porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire :

- des personnes avec une copie supplémentaire de TPSAB1 sur l'un des deux chromosomes 16. Ou parle ici de « duplication» de TPSAB1,

- des personnes avec une copie supplémentaire de TPSAB1 sur l'un des deux chromosomes 16.

2. Moins fréquent (moins de 10 % des personnes identifiées concernées, parmi les porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire) :

Des personnes qui ont deux copies supplémentaires de TPSAB1 sur l'un des deux chromosomes 16. On parle ici de « triplication » du gène TPSAB1.

3. Plusieurs cas ont été répertoriés avec quatre copies supplémentaires de TPSAB1 sur l'un des deux chromosomes 16. On parle ici de « quintuplation » de TPSAB1.

Une corrélation a été observée entre le nombre de ces copies de TPSAB1 supplémentaires, le taux de tryptase basale sérique et la gravité des symptômes des porteurs d'alpha-tryptasémie héréditaire. Plus le nombre de copies de TPSAB1 est élevé, plus le taux de tryptase basale sérique est augmenté et plus la sévérité des symptômes est grande. Un nombre de copies accru de TPSAB1 codant spécifiquement la bêta-tryptase n’a pas été signalé mais n’est pas exclu.

Diagnostic Le syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire n'a été découvert et caractérisé que très récemment avec la première publication concernant ce syndrome datant de . Seuls quelques spécialistes dans le monde connaissent actuellement ce syndrome.

Le diagnostic se déroule en 3 étapes :

1. :

Toute personne présentant un ou plusieurs des symptômes décrits plus haut pour laquelle aucune cause n'a encore été trouvée, est susceptible de se faire dépister.. Une attention particulière est accordée aux patients pour lesquels le ou les diagnostics suivants ont déjà été énoncés : - syndrome d'activation mastocytaire (= SAMA, ou MCAS en anglais). - syndrome de tachycardie posturale (= POTS). - syndrome d'Ehlers-Danlos (= SED ou HEDS en anglais) et d'un syndrome d'activation mastocytaire (SAMA), ou dit syndrome d’activation mastocytaire du syndrome d’Ehlers-Danlos (SAMED).. - syndrome de l'intestin irritable.

La raison principale est que certains couples de symptômes rencontrés dans ces maladies sont parfois très similaires à ceux observés dans le syndrome d'alpha-tryptasemie héréditaire. La confusion entre ce syndrome et ces autres maladies rend le diagnostic souvent très difficile à poser.

2.

Le dosage de ce taux se fait par un prélèvement sanguin. Il n'y a aucune mise en condition préalable pour effectuer ce dosage. Cependant, il ne doit pas être fait ni pendant une réaction allergique, ni dans les 10 premiers jours suivants une réaction allergique majeure. Ce type de réaction entraîne en effet une élévation du taux de tryptase sérique, y compris chez les sujets non atteints de ce syndrome, ce qui pourrait donner lieu à une mauvaise interprétation des résultats de ce dosage...

Si le taux de tryptase dans le sang est supérieur à 10 µg/L et si un autre des 2 parents biologiques d'un individu testé a également un taux élevé de tryptase, alors cet individu est beaucoup plus susceptible d'être porteur d'alpha-tryptasémie héréditaire.

Si ce taux se situe entre 7 µg/L et 8 µg/L, il est impossible de confirmer ou infirmer la possibilité que l'individu testé puisse porter une copie surnuméraire du gène TPSAB1 avec ce test seul, bien qu’il soit peu probable que ce soit le cas. Dans cette situation, il est conseillé de recommencer le dosage de la tryptase sérique, tout en dosant si possible ce taux chez les 2 parents de la personne concernée. Il est à noter que des porteurs de ce trait génétique ont déjà été observés avec des taux approchant les 8 µg/L au minimum.

Si le taux de tryptase est inférieur à 7 µg/L, il est très peu probable que l'individu testé soit porteur d'alpha-tryptasémie héréditaire. Il est donc peu probable que les symptômes éprouvés soient dus au syndrome d'alpha-tryptasémie héréditaire.

Important : ce syndrome n'est pas la seule cause pouvant expliquer une élévation du taux de tryptase sérique. D'autres pathologies (SAMA, chocs anaphylactiques, allergies graves, mastocytoses, certaines maladies rares de la moelle osseuse...) peuvent provoquer une élévation de ce taux.

D'autres facteurs peuvent aussi faire fluctuer le taux de tryptase sérique. Notamment l'âge :