thumb|right|250px|Structure schématique d'un conjugué anticorps-drogue (ADC). Les conjugués anticorps-médicaments (en anglais antibody-drug conjugates ou ADC) sont une classe de médicaments biopharmaceutiques conçus comme une thérapie ciblée pour le traitement des cancers. Contrairement à la chimiothérapie, les ADC sont conçus pour cibler et tuer les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. En 2019, quelque 56 sociétés pharmaceutiques développaient des ADC.
Les ADC sont des molécules complexes composées d'un anticorps lié à une charge utile ou à un médicament cytotoxique (anticancéreux) biologiquement actif.. Les conjugués anticorps-médicaments sont des exemples de bioconjugués et d'immunoconjugués.
Les ADC combinent les capacités de ciblage des cellules tumorales par les anticorps monoclonaux et la capacité de destruction du cancer des médicaments cytotoxiques. Ils peuvent être conçus pour faire la distinction entre les tissus sains et les tissus malades.
Mécanisme d'action vignette|redresse=1.75|Différents mécanismes d'action pour tuer la cellule cancéreuses : En haut à droite mécanisme principal En bas à gauche L'anticorps du conjugué déclenche plusieurs mécanismes mortels dépendant des anticorps En bas à droite Le composant anticorps du conjugué conserve son profil d’activité et amortit la signalisation en aval pour inhiber la croissance tumorale. Les conjugués anticorps-médicament jouent en synergie le rôle de ciblage « spécifique » et l’effet destructeur « efficace » sur les cellules cancéreuses. Ces médicaments sont comme un « missile biologique » guidé avec précision, capable de détruire les cellules cancéreuses avec précision, améliorant ainsi la fenêtre thérapeutique et réduisant les effets secondaires non ciblés.Une fois que l'anticorps du conjugué est lié aux antigènes cibles spécifiquement exprimés sur les cellules cancéreuses, le conjugué anticorps-médicament est endocytosé/intériorisé par les cellules pour former un endosome précoce, suivi d'une maturation en endosomes tardifs et finalement fusionné avec des lysosomes. Les charges utiles cytotoxiques sont finalement libérées via une libération médiée par des produits chimiques ou des enzymes dans les lysosomes, entraînant l'apoptose ou la mort des cellules via le ciblage de l'acide désoxyribonucléique ou des microtubules. Lorsque la charge utile libérée est perméable ou transmembranaire, elle peut également induire un effet spectateur pour améliorer l'efficacité du conjugués anticorps-médicament. De plus, l’effet de ces médicaments peut également modifier le microenvironnement tumoral, ce qui peut à son tour renforcer l’effet destructeur des conjugués anticorps-médicaments.
L'activité anticancéreuse des conjugués anticorps-médicament est également impliquée dans les effets de cytotoxicité médiée par les anticorps, la phagocytose dépendante des anticorps et la cytotoxicité médiée par le complément. Le segment Fab de l'anticorps de certains conjugués anticorps-médicament pourrait se lier à l'épitope antigénique des cellules infectées par le virus ou des cellules tumorales tandis que le segment Fc se lie au récepteur Fc à la surface des cellules tueuses (cellules NK, macrophages, etc.), médiant ainsi les effets de destruction directe. De plus, le composant anticorps du conjugué anticorps-médicament pourrait se lier spécifiquement à l'antigène épitopique des cellules cancéreuses et inhiber la transduction du signal en aval du récepteur de l'antigène. Par exemple, le trastuzumab du T-DM1 peut se lier au récepteur HER2 des cellules cancéreuses et bloquer la formation d'hétérodimère entre HER2 et HER1, HER3 ou HER4, ce qui inhibe les voies de transduction du signal de survie et de prolifération cellulaire. pour induire l’apoptose cellulaireOostra, D. R. & Macrae, E. R. Role of trastuzumab emtansine in the treatment of HER2-positive breast cancer. Breast Cancer (Lond.) 6, 103 (2014)..
Historique Les médicaments qui ciblent les cellules tumorales et en ignorent d'autres ont été conçus dès 1900 par Paul Ehrlich, lauréat allemand du prix Nobel.
En 2001, le médicament de Pfizer/Wyeth, Gemtuzumab ozogamicin (nom commercial : Mylotarg) a été approuvé. Cependant, à la demande de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la société l'a retirée en FDA: Pfizer Voluntarily Withdraws Cancer Treatment Mylotarg from U.S. Market, US FDA et l'a réintroduite sur le marché américain en 2017..
Le brentuximab védotine (nom commercial : Adcetris, commercialisé par Seattle Genetics et Millennium/Takeda)Brentuximab vedotin (SGN35), ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates a été approuvé par la FDA le pour le HL récidivant et le sALCL récidivant et a reçu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle de l'Agence européenne des médicaments en .
L'emtansine de trastuzumab (ado-trastuzumab emtansine ou T-DM1, nom commercial : Kadcyla, commercialisé par Genentech et Roche) a été approuvée en pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif (CBM) chez les personnes ayant reçu un traitement antérieur par trastuzumab et une chimiothérapie par taxaneFDA Approves Genentech's Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine), the First Antibody-Drug Conjugate for Treating Her2-Positive Metastatic Breast Cancer Ado-trastuzumab emtansine (U.S. Department of Health and Human Services | National Institutes of Health | National Cancer Institute.) .
La Commission européenne a approuvé l'Inotuzumab ozogamicineInotuzumab ozogamicin (drug description), ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates en monothérapie pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) précurseur des lymphocytes B CD22-positifs ou récidivants chez l'adulte le sous le nom commercial Besponsa (Pfizer/Wyeth), suivi le de la FDAU.S. FDA Approves Inotuzumab Ozogamicin for Treatment of Patients with R/R B-cell precursor Acute Lymphoblastic Leukemia, ADC Review/Journal of Antibody-drug Conjugates, August 17, 2017 .
Le premier conjugué anticorps-médicament immunologique (iADC), ABBV-3373, fait actuellement l'objet d'essais cliniques chez des participants atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave..
En 2019, AstraZeneca a accepté de verser jusqu'à 6,9 milliards de dollars américains pour développer conjointement le DS-8201, commercialisé sous le nom Enhertu, avec le japonais Daiichi Sankyo. Le DS-8201 transporte huit charges utiles, contre quatre jusqu'alors. En , Daiichi Sankyo Co. fait état des succès très prometteurs des essais cliniques du médicament qui devrait être mis sur le marché d'ici la fin de l'année 2019. Enhertu () bénéficie en France d'une autorisation temporaire d'utilisation en troisième ligne.
Les différents conjugués anticorps-médicaments Le tableau recense les conjugués anticorps-médicament disponible au 31 Décembre 2021 dans le monde et approuvé par une des agences des médicaments suivantes: Food and Drug Administration, Agence européenne des médicaments, Agence des médicaments et dispositifs médicaux du Japon (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan) et le Bureau national des médicaments de Chine (Medical Products Administration of China). +NomNom commercialRécepteur cibleAnnée d'approbationFranceIndicationsHémopathies malignesGemtuzumab ozogamicineMylotargCD332001Brentuximab védotineAdcetrisCD302011Inotuzumab ozogamicineBesponsaCD222017Moxétumomab pasudotoxLumoxitiCD222018Leucémie à tricholeucocytesPolatuzumab védotinePolivyCD79B2019Bélantamab mafodotineBlenrepBCMA2020Loncastuximab tésirineZynlontaCD192021Tumeurs solidesTrastuzumab emtansineHER22020Cancer du sein HER2 positifTrastuzumab déruxtécanAdo-trastuzumab emtansineKadcylaHER22013Enfortumab védotinePadcevNectin-42019Fam-trastuzumab deruxtecanEnhertuHER22019Sacituzumab govitecanTrodelvyTrop-22020Cétuximab sarotalocanAkaluxEFGR2020Disitamab védotineAidixiHER22021Tisotumab védotineTivdakFacteur tissulaire20212026Cancer du col de l'utérus métastatique ou récidivantMirvetuximab soravtansineElahereRécepteur au folate α20232025Cancer ovarien résistant à la chimiothérapie
Sources de l'article Fu, Z., Li, S., Han, S. et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Sig Transduct Target Ther 7, 93 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7 paru sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International
Références
Catégorie:Immunologie Catégorie:Traitement médical en cancérologie *