Leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique ou leucémie myélocytaire chronique (LMC) est une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse au niveau médullaire et splénique, soit concrètement une prolifération anormale de globules blancs et de blastes dans le sang. C'est la résultante d'une anomalie dans les cellules souches de la moelle osseuse. Cette leucémie peut se traduire également par une splénomégalie (une augmentation de la taille de la rate).

Cette maladie est connue depuis le mais est restée longtemps sans traitement efficace. Elle devenait alors mortelle en quelques années. En 1960, une anomalie chromosomique, appelée le chromosome de Philadelphie, est identifiée par des chercheurs américains de Pennsylvanie. Cette anomalie est considérée désormais comme un marqueur de cette leucémie. L'identification de ce marqueur et de ses caractéristiques a permis de découvrir des possibilités de traitement des LMC. Dans les années 1970, des traitements lourds sont apparus avec un succès non systématique, telle que la transplantation de moelle osseuse. En 1973, la scientifique américaine et médecin généticienne Janet Rowley a démontré l'existence chez les sujets atteints de LMC d'une translocation génétiqueRowley, J. D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 243, 290–293 (1973).. La même année, un réarrangement des chromosomes 8 et 21 a été rapporté dans la leucémie myéloïde aiguë Rowley, J. D. Identificaton of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Ann. Genet. 16, 109–112 (1973).. Ce n'est qu'en 1995 que le gène de fusion BCR::ABL, conséquence de la translocation et véritable moteur de la maladie, a été séquencé pour la première fois.

Finalement, à la fin du et début du , des thérapies ciblées et relativement légères (absorption de comprimés) permettent de redonner aux patients une vie normale, avec une espérance de vie normale, en inhibant les effets de cette maladie sans la guérir (les cellules tumorales peuvent se réveiller en cas d'arrêt du traitement). C'est un des succès majeurs du en oncologie.

Dans l'espèce humaine, la leucémie myéloïde chronique fait partie des 4 grands syndromes myéloprolifératifs (avec la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la splénomégalie myéloïde).

Historique Cette maladie est connue depuis le mais est restée longtemps sans traitement efficace. Elle évoluait vers une leucémie aigüe et était mortelle en quelques années. Durant la première moitié du , des traitements sont testés mais restent souvent inefficaces : traitement à l'arsenic, irradiation, busulfan...

En 1960, un tournant se produit dans la recherche sur cette maladie, sa compréhension et l'identification de thérapie. Une anomalie chromosomique, appelée le chromosome de Philadelphie, est alors identifiée par des chercheurs américains de Philadelphie, tels Peter Nowell, de l'université de Pennsylvanie, et David Hungerford, du à Philadelphie également. La présence du chromosome de Philadelphie est considérée comme un marqueur de cette leucémie. L'identification de ce marqueur et de ses caractéristiques permet de réorienter les recherches et de découvrir des possibilités de traitement des LMC.

Dans les années 1970, des traitements lourds apparaissent avec un succès non systématique, tels que la transplantation de moelle osseuse. Puis, toujours dans les années 1970, la scientifique américaine et médecin généticienne Janet Rowley démontre l'existence chez les sujets atteints de LMC d'une translocation génétique ouvrant par ses travaux de nouveaux volets à la recherche de thérapie.

Finalement, à la fin du et début du , des thérapies ciblées et relativement légères (absorption de comprimés) permettent de redonner aux patients une espérance de vie normale avec une vie normale, lorsque la maladie est identifiée en phase chronique asymptomatique, en l'inhibant sans la guérir (les cellules tumorales peuvent se réveiller en cas d'arrêt du traitement). Le premier médicament autorisé, permettant une thérapie ciblée et légère (absorption quotidienne de comprimé) est l'Imatinib. Il apparaît à la fin du et est mis sur le marché au début du . Il est toujours utilisé, puis d'autres médicaments comparables apparaissent ultérieurement. , indique ainsi l'hématologue François Guilhot, rapporteur d'un avis de l'Académie de médecine sur la production de ces médicaments.

Description et fréquence

La leucémie myéloïde chronique (LMC) apparaît lorsqu'une cellule souche pluripotente subit une transformation maligne et clonale, entraînant une surproduction de granulocytes matures et immatures. Initialement asymptomatique, la progression de la leucémie myéloïde chronique (LMC) est insidieuse, avec des manifestations non spécifiques qui semblent «bénignes» (sensation de malaise, anorexie, perte de poids) aboutissant finalement à une phase d’accélération ou phase blastique avec des signes plus inquiétants tels qu’une splénomégalie, une pâleur, des ecchymoses, des hémorragies, une fièvre, des adénopathies, des lésions cutanées. Les frottis sanguins et médullaires, ainsi que la mise en évidence du chromosome de Philadelphie confirment le diagnostic. Le traitement repose sur les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), tels que l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib, qui améliorent considérablement la réponse et prolongent la survie. Les agents myélosuppresseurs (ex: hydroxyurée), la transplantation de cellules souches et l'interféron alpha peuvent aussi parfois être utiles.

L'American Cancer Society estime qu'aux États-Unis en 2023, il y aura environ plus de 8 900 nouveaux cas de leucémie myéloïde chronique (LMC). L'âge moyen d'un patient atteint de leucémie myéloïde chronique est de 64 ans. C'est une maladie qui n'est pas très répandue, et qui n'est pas d'origine héréditaire.

Symptômes cliniques

Le début est insidieux et certains cas sont découverts fortuitement lors d'un hémogramme de routine chez des sujets apparemment bien portants.

Symptômes généraux

L'état général est bien conservé au début. La fièvre est absente ou se réduit à des fébricules. Pourtant le patient éprouve de la fatigue, des sueurs, de l'inappétence, parfois de la dyspnée. Certains sujets peuvent au début être suspectés d'hyperthyroïdie : on trouve en effet un métabolisme de base accru, mais c'est par suite de la prolifération leucémique (hypermétabolisme de tous les états néoplasiques).

Symptômes en rapport avec l'anomalie sanguine

L'anémie et la tendance aux infections manquent généralement durant les premiers mois de l'évolution car les globules blancs sont fonctionnels. Un peu plus souvent on note une tendance aux hémorragies (hémorragies gingivales, épistaxis, purpura, hémorragies à l'occasion d'avulsions dentaires).

Symptômes en rapport avec le développement du tissu leucémique

a) La rate est grande (splénomégalie) : elle atteint parfois la fosse iliaque gauche. Elle est dure et indolore sauf s'il existe de la périsplénite. Dans ce cas, on peut percevoir un frottement au palper ou à l'auscultation. La splénomégalie se manifeste souvent par une pesanteur à l'épigastre ou à l'hypochondre gauche, parfois par de vives douleurs en cas de périsplénite.

b) Les ganglions lymphatiques ne sont pas hypertrophiés dans la majorité des cas. Les formes avec adénopathies sont généralement considérées comme graves.

c) Le foie est souvent un peu augmenté de volume, du moins à la fin.

d) Les os peuvent être douloureux, spontanément ou à la pression.

Cytogénétique et étiologie

Depuis 2008, le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique repose sur la présence de l'anomalie nommée BCR::ABL1 qui est le nom d’une fusion de gènes anormale qui résulte d’une translocation chromosomique: un morceau du chromosome 9 s’attache au chromosome 22 et vice versa : c’est la translocation t(9;22)(q34;q11). Le chromosome 22 réarrangé est appelé chromosome de Philadelphie (Nom de la ville où fut découverte la première fois cette anomalie). Ce réarrangement crée le gène de fusion BCR::ABL1. L'absence du géne de fusion BCR::ABL1 dans une maladie classée comme leucémie lymphoïde chronique impose de classer cette maladie dans une autre maladie lymphoïde.

Le chromosome Philadelphie, ou plus précisément le der(22)t(9;22)(q34;q11), est le plus petit dérivé d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 . Cette translocation entraîne la fusion du gène Breakpoint Cluster Region (BCR) situé en 22q11 avec le gène Abelson Proto-oncogene 1 Nonreceptor Tyrosine Kinase (ABL1) situé en 9q34 . La fusion BCR::ABL1 résultante, localisée sur le chromosome Philadelphie, code pour une protéine chimérique BCR::ABL1 dont l'activité tyrosine kinase est dérégulée. Cette protéine est le principal moteur de la pathogenèse de la leucémie lymphoïde chronique.En plus, les cellules clonales ont une hyper expression de la protéine anti-apoptosique Bcl 2 . Anomalies initiales Le gène de fusion BCR::ABL :Un néogène chimérique se forme : BCR/ABL. La partie initiale de BCR, avec son promoteur, restée sur le chromosome 22, est mise en continuité avec le fragment d'ABL, représentant la presque totalité du gène, venu du chromosome 9.Le messager est traduit en une protéine hybride, p210 Bcr-Abl (de 210 kDa). Elle domine largement, associée à une faible quantité d’une forme plus courte, p190, provenant ici d’un épissage alternatif du messager (isolée, elle caractérise les leucémies aigües lymphoblastiques). VariantesLes translocations complexes (un peu moins de 10 % des cas) impliquent un ou plusieurs chromosomes en plus du chromosome 9 et du chromosome 22, mais ont toujours pour résultat la production de protéines b2/a2 ou b3/a2.Chez 5 % des patients, BCR/ABL peut être mis en évidence alors que le caryotype est normal. Dans ces LMC Ph- BCR/ABL+, d’aspect et d’évolution habituels, c’est le seul marqueur de la population maligne et on doit recourir à la biologie moléculaire (et/ou l’hybridation in situ) pour identifier ces cas et les suivre.L'influence respective de ces diverses espèces protéiques reste controversée. Il existe de rares formes, à p230, dites à polynucléaires, avec souvent aussi une hyperplaquettose d’évolution plus lente et une entité myélomonocytaire, rare, agressive, à p190. LMC dites atypiquesEnviron 5 % des cas évoquant avant tout au départ des LMC n’ont ni Ph ni fusion BCR/ABL. Des nuances hématologiques distinguent ces hémopathies, d’évolution plus défavorable.

Anomalies secondaires

Des anomalies chromosomiques additionnelles (chromosomes surnuméraires + 8, + Ph, + 19, présence d’un iso 17q) et/ou géniques (frappant p53, p16, Rb) sont fréquentes. Elles résultent d’une instabilité génomique, qui dépend de Bcr-Abl et est partie intégrante de la LMC. Elle pourrait être liée, au moins en partie, à une méthylation anormale de divers sites de l’ADN. Le nombre et la nature de ces anomalies influencent le pronostic, le choix thérapeutique et l'évolution de la maladie.

Examens de laboratoire

Hémogramme