SCN1A

Le gène humain SCN1A, code la protéine du canal sodium, voltage-dépendant, type I, sous-unité alpha.....

Localisation du gène Le gène SCN1A est situé sur le chromosome 2 humain et est composé de 26 exons couvrant une longueur totale de 6030 paires de bases nucléotidiques (pb)... L'épissage alternatif de l'exon 5 donne lieu à deux exons alternatifs.. Le promoteur a été identifié à 2,5 paires de bases (kb) en amont du site de début de transcription, et les exons non traduits en 5' peuvent améliorer l'expression du gène SCN1A dans les cellules SH-SY5Y, une lignée cellulaire humaine dérivée d'un neuroblastome..

Le canal sodique des vertébrés est un canal ionique dépendant du voltage, qui est essentiel pour la génération et la propagation des potentiels d'action, principalement dans les nerfs et les muscles. Les canaux sodiques dépendant du voltage sont des complexes hétéromères constitués d'une grande sous-unité alpha glycosylée centrale formant le pore à travers lequel passent les ions sodium et de 2 sous-unités bêta auxiliaires plus petites. Des études fonctionnelles ont indiqué que la sous-unité alpha transmembranaire des canaux sodiques est suffisante pour l'expression des canaux sodiques fonctionnels.. Les sous-unités alpha du canal sodique du système nerveux central forment une sous-famille de gènes avec plusieurs isoformes structurellement distinctes regroupées sur le chromosome 2q24, types I, II (Nav1.2) et III (Nav1.3). Il existe également plusieurs isoformes distinctes de la sous-unité alpha du canal sodique dans le muscle squelettique et cardiaque ( Nav1.4 . et Nav1.5., respectivement).

Le gène SCN1A code la sous-unité alpha du canal sodique dépendant du voltage Nav1.1, ce qui en fait un des dix membres des gènes paralogues. Le gène SCN1A est l'un des gènes les plus mutés du génome humain associé à l'épilepsie, ce qui lui a donné le titre de «gène super coupable»Lossin, C. (2009). A catalog of SCN1A variants. Brain and Development, 31(2), 114–130. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2008.07.011.. Il y a 900 mutations distinctes signalées pour le gène SCN1A, environ la moitié des mutations signalées sont des troncations qui ne produisent aucune protéineFujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki‐Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M., … Inoue, Y. (2003). Mutations of sodium channel α subunit type 1 (SCN1A) in intractable childhood epilepsies with frequent generalized tonic–clonic seizures. Brain, 126(3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053.Ohmori, I., Kahlig, K. M., Rhodes, T. H., Wang, D. W., & George, A. L. (2006). Nonfunctional SCN1A Is Common in Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. Epilepsia, 47(10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x.. La moitié restante des mutations sont des mutations faux-sens, qui peuvent entraîner une perte de fonction ou un gain de fonction, bien que très peu aient été testées pour la fonctionnalité en laboratoire.

Des modifications subtiles des canaux ioniques voltage-dépendant peuvent avoir des effets physiologiques dévastateurs et être à l'origine de maladies neurologiquesKohrman, D. C., Smith, M. R., Goldin, A. L., Harris, J., & Meisler, M. H. (1996). A Missense Mutation in the Sodium Channel Scn8a Is Responsible for Cerebellar Ataxia in the Mouse Mutant jolting. Journal of Neuroscience, 16(19), 5993–5999.Bulman, D. E. (1997). Phenotype Variation and Newcomers in Ion Channel Disorders. Human Molecular Genetics, 6(10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679. Les mutations du gène SCN1A entraînent le plus souvent différentes formes de troubles épileptiques, les formes les plus courantes de troubles épileptiques sont le syndrome de Dravet (SD), l'épilepsie infantile intraitable avec des crises généralisées tonico-cloniques (ICEGTC) et épilepsie myoclonique sévère (SMEB) . Cliniquement, 70 à 80% des patients atteints de SD ont identifié des mutations spécifiques au gène SCN1A, qui sont causées par des mutations hétérozygotes de novo du gène SCN1AClaes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., & De Jonghe, P. (2001). De Novo Mutations in the Sodium-Channel Gene SCN1A Cause Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. American Journal of Human Genetics, 68(6), 1327–1332.. Il existe actuellement deux bases de données sur les mutations SCN1A, Infobase et la base de données des variantes SCN1A .

Les lignées de souris modifiées génétiquement qui portent des mutations sur le gène SCN1A sont des organismes modèles pour le syndrome de Dravet. Ces souris développent rapidement des crises convulsives, indiquant une réduction significative de la fonction de NaV1.1. Il a été émis l'hypothèse que la réduction des courants de sodium due aux mutations de NaV1.1 peut provoquer une hyper-excitabilité dans les interneurones inhibiteurs GABAergiques conduisant à l'épilepsie. Les souris dans les états homozygote et hétérozygote présentent des convulsions et sont ataxiques. Bien que les souris homozygotes meurent en moyenne au cours de la deuxième à la troisième semaine de vie et environ 50 % des souris nulles hétérozygotes survivent jusqu'à l'âge adulteYu, F. H., Mantegazza, M., Westenbroek, R. E., Robbins, C. A., Kalume, F., Burton, K. A., … Catterall, W. A. (2006). Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nature Neuroscience, 9(9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754..

Signification clinique Les mutations du gène SCN1A provoquent des crises fébriles héréditaires et GEFS+, type 2..... Elles ont notamment été associées à divers traits des TSA (troubles du spectre autistique) et/ou au Syndrome de Dravet par des études observationnelles et une revue récente (2026) de la littérature médicale publiée entre 2018 et 2024..

Controverse sur les brevets Le , le journal australien Sydney Morning Herald a rapporté la première démonstration que de droits de propriété intellectuelle sur l'ADN humain . peuvent perturber les soins médicaux. En effet, la société de Melbourne Genetic Technologies (GTG) contrôle les droits sur le gène et exige des redevances pour les tests sur ce gène. Ce test génétique permet à identifier le syndrome de Dravet. Les médecins de l'hôpital pour enfants de Westmead, en Australie, ont déclaré aux journalistes qu'ils testeraient 50% de plus de nourrissons pour le gène, s'ils pouvaient effectuer le test sur place.

Interactions avec autres protéines Il a été démontré que Na v 1.1 interagit avec la proteine alpha1-syntrophine. .

Voir également

Canal de sodium

Références

Autres références

Liens externes

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Familial Hemiplegic Migraine GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on SCN1A-Related Seizure Disorders