Le syndrome de libération de cytokines. (SLC, en anglais , CRS) est une forme de syndrome de réponse inflammatoire systémique qui se produit après la libération des cytokines par les cellules résidentes immunitaires (macrophage, mastocyte), qui activent le trio des cytokines pro-inflammatoires de l'immunité innée : l'interleukine-1, l' interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale, celles-ci aboutissant à une libération accrue des protéines de la phase aiguë, activation du système du complément, et les cellules et les molécules du système adaptatif ne sont plus régulées. Cette absence entraîne une stimulation sans limite des molécules et cellules du système immunitaire.
Décrit pour la première fois après utilisation d'immunothérapie dans le cadre de greffe d'organe, ce syndrome a été retrouvé dans certaines infections, principalement des infections pulmonaires virales.
Cette suractivation du système immunitaire peut être secondaire à une infection ou à un effet indésirable de certains médicaments à anticorps monoclonal, ainsi que des thérapies associées aux lymphocytes T.Ce syndrome apparaissant à l'administration d'un médicament est nommé réaction à la perfusion .
Les cas sévères mènent à un choc cytokinique aussi nommé tempête de cytokines ().
Histoire La notion d'une libération inappropriée de cytokines a été suggérée pour la première fois en par une équipe franco-belge (Hôpital Necker, Université de Liège) dans une publication du NEJM après apparition d'effets secondaires d'un traitement immunosuppresseur après transplantation d'organe (muromonab). Les auteurs rapportaient des frissons, des maux de tête, une pyrexie, des vomissements, une diarrhée et une tachycardie sur 17 patients traités par immunosuppresseur après greffe rénale. Certains patients présentaient aussi un œdème pulmonaire.
Les dosages des molécules impliquées dans l'immunité comme le facteur de nécrose tumorale, interleukine-1β, interferon-α, interleukine-2, et interferon-γ montraient surtout une augmentation importante du facteur de nécrose tumorale et de l'interferon-α (2 molécules sécrétées d'abord par le système immunitaire inné). Le fait le plus notable est que le taux sanguin de ces deux molécules était plus bas en cas de prise de corticoïdes.
Bien que le sujet de la surproduction de cytokines ait été l'objet de discussions plusieurs années auparavant, la première référence faite au choc cytokinique () survient en 1993. Le terme est à nouveau utilisé en 2002 dans une étude sur la pancréatite, puis en 2003 dans le contexte d'une réaction à une infection.
La forme sévère du syndrome pourrait être responsable du nombre disproportionné de morts chez les jeunes adultes en bonne santé lors de la grippe espagnole. Dans ce cas précis, un système immunitaire en bonne santé aurait été un défaut plutôt qu'une qualité. Des recherches sur l'épidémie de SRAS pointent dans la même direction, tout comme d'autres sur la maladie engendrée par le virus de la grippe A (H5N1) et pour le syndrome pulmonaire engendré par le hantavirus.
Physiopathologie La physiopathologie (explication) de ce syndrome n'est, pour le moment, pas entièrement connue mais elle mieux comprise pour le syndrome survenant dans un contexte thérapeutique que celui survenant dans un contexte infectieux. L'interleukine 6 serait un acteur clé du syndrome. Un taux sanguin élevé est retrouvé dans le syndrome de libération des cytokines chez l'être humainTeachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine-directed therapy. Blood. 2013;121(26):5154-7. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, Park J, Wang X, Cowell LG, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2013;5(177):177ra38. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-70ainsi que sur des modèles murinsvan der Stegen SJC, Davies DM, Wilkie S, Foster J, Sosabowski JK, Burnet J, et al. Preclinical in vivo modeling of cytokine release syndrome induced by ErbB-retargeted human T cells: identifying a window of therapeutic opportunity? J Immunol. 2013;191(9):4589-98. . Interféron gammaFacteur de nécrose tumoraleInterleukine-6Interleukine-1Interleukine-10Origine cellulaireLymphocyte T CD8+MacrophageMacrophageMacrophageMacrophageAction biologiqueActivation du macrophageActivation du complément Libération des protéines de la phase aiguë
Recrutement des leucocytes après activation des mastocytesActivation du complément Libération des protéines de la phase aiguë
Recrutement des leucocytes après activation des mastocytesActivation du complément Libération des protéines de la phase aiguë
Recrutement des leucocytes après activation des mastocytesSignes cliniquesFièvre, frissons, maux de tête, vertiges et fatigueDiarrhée, augmentation de la perméabilité vasculaire avec infiltration du cœur et des poumonsCoagulation intra vasculaire disséminéeHunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16:448–57. Atteinte cardiaquePathan N, Hemingway CA, Alizadeh AA, Stephens AC, Boldrick JC, Oragui EE, et al. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock. Lancet. 2004;363:203– alt=|gauche|vignette|Physiopathologie du syndrome de libération des cytokinines
Syndrome survenant dans un contexte thérapeutique L'élément déclenchant semble être l'activation des lymphocytes T, cellules immunitaires du système adaptatif.
Le facteur déclenchant semble être la libération massive d’ interférons γ par les cellules T tueuses activées ou les cellules tumorales elles-mêmes ; l'interféron γ est responsable des manifestations cliniques comme de la fièvre, des frissons, des maux de tête, des étourdissements et de la fatigue. L'interféron sécrété induit l'activation des macrophages, produisant des quantités excessives de cytokines supplémentaires telles que interleukine-6, facteur de nécrose tumorale-α , l'interleukine-10. L'endothélium semble aussi jouer un rôle important, comme le montrent les taux du facteur de Willebrand élevés et d'angiopoetine 2Hay KA, Hanafi L-A, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T cell therapy. Blood. 2017. Les cellules endothéliales sont aussi source d'interleukine-6Obstfeld AE, Frey NV, Mansfield K, Lacey SF, June CH, Porter DL, et al. Cytokine release syndrome associated with chimeric-antigen receptor T-cell therapy; clinicopathological insights. Blood. 2017.
Syndrome survenant dans un contexte infectieux L'élément déclenchant semble être l'activation des macrophages, cellules immunitaires du système inné.
Le syndrome se développe lorsqu'une grande quantité de macrophages et de monocytes, notamment, sont activés, ce qui mène à la diffusion de cytokines, qui activent à leur tour davantage de lymphocytes.
Rôle particulier de l'interleukine 6 le rôle particulier de l'interleukine-6 semble en rapport avec son mode de liaison avec un ligand cellulaire :
dans la voie classique, l'interleukine-6 se lie avec le ligand homologue mais celui-ci n'ayant pas de domaine intra-cellulaire pour déclencher la voie de transcription, le complexe IL6/IL6 ligand a besoin d'un corécepteur, le gp130, possédant un domaine intra-cellulaire ; dans la voie trans, l'interleukine-6 se lie à la forme soluble du récepteur qui a été clivée par des métalloproteinases membranaires. Ce complexe IL6/IL6 forme soluble ligand active le corécepteur gp130 avec pour conséquence l'activation de cellules n'ayant pas de récepteur IL6. C'est la voie trans qui serait responsable de l'action délétère de l'interleukine-6Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6. Int J Biol Sci. 2012;8:1237–47.
Les taux sanguins de IL-6, IL-6 soluble récepteur IFN-γ, et du sgp130 dans 35 cas, sont corrélés avec la gravité de la maladieTeachey DT, Lacey SF, Shaw PA, Melenhorst JJ, Maude SL, Frey N, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Cancer Discov. 2016.
Signes et symptômes thumb|Manifestations cliniques et biologiques du syndrome de libération des cytokines Le syndrome de libération de cytokines peut présenter une variété de symptômes allant de symptômes pseudo-grippaux légers à de graves manifestations mettant en jeu le pronostic vital ;
les symptômes bénins comprennent la fièvre, la fatigue, les maux de tête, les éruptions cutanées, l'arthralgie, des douleurs musculaires et articulaires, de la nausée, des vomissements, de la diarrhée.
Les formes moyennes comprennent une dyspnée, un rythme cardiaque élevé, une diminution de la pression sanguine.
Les cas plus graves se caractérisent par une hypotension ainsi qu'une fièvre élevée et peuvent évoluer vers une réponse inflammatoire systémique incontrôlée avec un choc cardiovasculaire, une coagulation intravasculaire disséminée et une défaillance du système multi-organes, de la confusion, du délire, des hallucinations, des tremblements et une perte de coordination.
Épidémiologie L'incidence du syndrome de libération de cytokines dépend de l'immunothérapie employée; l'incidence est faible en cas d'utilisation d'anticorps monoclonaux. L'utilisation de thérapies par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) présente un risque élevé d’apparition de ce syndrome. Ce risque est particulièrement important lors de la première injection. Les effets les plus sévères apparaissent après la première dose et ne se reproduisent plus après injection des autres doses.
Diagnostic Positif
Clinique Le diagnostic est facile lorsque ce syndrome survient dans les heures suivant l'injection d'un médicament immunosuppresseur (greffe d'organe) ou d'une immunothérapie (hémopathie ou cancer). Mais ce syndrome peut apparaître plusieurs semaines après l'injection.
Biologie Les anomalies de laboratoire qui sont courantes chez les patients atteints de syndrome de libération de cytokines comprennent des cytopénies, une élévation de la créatinine et des enzymes hépatiques, des paramètres de coagulation perturbés et un taux sanguin de protéine C réactive élevé.
Dans les cas graves, le syndrome de libération de cytokines montre des anomalies de laboratoire qui ressemblent à la lymphohistiocytose hémophagocytaire ou au syndrome d'activation des macrophages. Les patients atteints de l ymphohistiocytose hémophagocytaire associée au syndrome de libération de cytokines présentent les résultats cliniques et de laboratoire typiques des niveaux de ferritine très élevés et une hypertriglyéridémie.
Différentiel Le syndrome ne doit pas être confondu avec d'autres maladies ou d'autres effets secondaires de médicaments tels, par exemple, le syndrome de lyse tumorale. Il est important de distinguer les patients atteints du syndrome de libération de cytokines de ceux atteints de septicémie, car le traitement du syndrome de libération de cytokines pourrait être préjudiciable s'il est utilisé chez les patients atteints de septicémie. Malheureusement, il est extrêmement difficile de distinguer la septicémie du syndrome de libération de cytokines. Le score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) utilisé pour le diagnostic de septicémie est le même pour le choc septique et la forme critique du syndrome de libération de cytokines.
En 2015, il n'y a pas de tests objectifs et le diagnostic différentiel dépend du jugement des médecins.vignette|alt=|440x440px