Discovery est un essai clinique annoncé en par l'INSERM, et qui a pour but de tester des traitements contre le coronavirus SARS-CoV-2, responsable de la maladie à coronavirus 2019. L'essai initié par la France a vocation à être européen, mais peine à démarrer en dehors de la France. Il s'agit d'une de l'essai international Solidarity.
Méthodologie
L'essai clinique Discovery, une de l'essai international Solidarity« L'essai [Discovery] est international : il est une émanation de l'essai « Solidarity » de l'organisation mondiale de la santé (OMS). » ; .« l'essai Solidarity, lancé par l'Organisation mondiale pour la santé (OMS) et sa déclinaison française Discovery, promu par l'Inserm » ; .« Solidarity, vaste essai de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) qui englobe Discovery » ; .« Les données issues de l’essai « Solidarity » (y compris les données issues de l’essai « Discovery » mené en France) […] » ; ., a débuté le . pendant la pandémie de maladie à coronavirus de 2019-2020, est coordonné par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) dans le cadre du consortium REACTing.. Monté en partenariat avec le réseau français AVIESAN et avec le soutien du ministère des Solidarités et de la Santé et du ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation., il est dirigé par Florence Ader, infectiologue à l'hôpital de la Croix-Rousse de Lyon. Cet essai est enregistré dans les bases d'essais cliniques ClinicalTrials. et EudraCT (2020-000936-23).. Il s'agit, selon l'INSERM dans l’histoire épidémique, de la première opportunité au moment même de l'épidémie/pandémie, de tester des molécules existantes. afin de qualifier leur efficacité éventuelle qui se matérialiserait par une amélioration du statut clinique du patient. Le coût de prise en charge et de gestion des données dans l'essai Discovery est élevé : par patient.
L'essai clinique Discovery vise à inclure environ trois milliers de patients, en France (au moins huit cents patients), en Belgique, aux Pays-Bas, au Luxembourg, au Royaume-Uni, en Allemagne et en Espagne. Les patients seront divisés aléatoirement en cinq groupes, mais l'essai ne se déroulera pas en double aveugle. Ces études s'inscrivent dans une médecine fondée sur des données validées expérimentalement. Un groupe, nommé « branche de référence », recevra uniquement des soins standards, sans traitement antiviral. Chacun des quatre autres groupes recevra respectivement, en plus des soins standards :
remdésivir, un antiviral injectable utilisé dans la recherche clinique contre Ebola, mais qui ne dispose d'aucune AMM ; lopinavir/ritonavir (distribué sous la marque Kaletra), un traitement anti-VIH ; lopinavir/ritonavir et interféron bêta, une molécule naturellement produite par le système immunitaire ; hydroxychloroquine.
Les différents médicaments testés
Le remdésivir est une substance active développée contre Ebola, qui avait eu des résultats intéressants S. Mulangu et al., A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics, PubMed, Société médicale du Massachusetts, . mais d'autres traitements se sont révélés être plus efficaces. La combinaison lopinavir et ritonavir, qui a été initialement brevetée par Abbvie sous le nom de KaletraKaletra, Vidal France., utilisée dans les infections du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Une première étude coréenne a cependant montré des résultats décevants Cao Bin, Wang Yeming et al., A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19, Société médicale du Massachusetts, . L'hydroxychloroquine. Selon certaines sources, cette dernière a été rajoutée en urgence, à la suite de l'emballement médiatique qui résulte de l'essai préliminaire de Didier Raoult., pourtant fortement critiqué pour ses faiblesses méthodologiques engageant la fiabilité des résultatsAFP, Coronavirus et chloroquine: nouvelle étude mais critiques identiques pour le Raoult, Sciences et Avenir , .. Yazdan Yazdanpanah, l'infectiologue qui coordonne Discovery, assure que la décision d’intégrer l’hydroxychloroquine ne vient pas des résultats de Didier Raoult.. Le dosage n'est pas celui de l'autorisation de mise sur le marché. Pour Discovery, le patient reçoit une dose de charge à J1 de 400 mg deux fois par jour puis une dose quotidienne de 400 mg en 1 prise par jour pendant 9 jours. Fin mai, faisant suite à la publication dans The Lancet de résultats selon lesquels l'hydroxychloroquine augmenterait la mortalité des patients., ce traitement est supprimé de tous les essais français (dont Discovery) toujours en cours, sauf pour les patients en cours de traitement avec de l’hydroxychloroquine. La même décision a été prise par le comité directeur de l'essai international Solidarity. Début , l'article du Lancet est cependant critiqué puis très vite rétracté, et les essais de l'hydroxychloroquine reprennent, puis sont abandonnés mi juin faute de résultats probants. Déroulement Difficultés L'essai devait concerner européens dont . Les premiers patients ont été enrôlés le . L’essai clinique a dû être suspendu deux semaines car le remdésivir n’était plus disponible, et à cause des problèmes de recrutement liés à la ferveur du public pour l'hydroxychlroquine..
La France avait enrôlé dans les le , , (sur un objectif ) le , mais la cible des européens est difficile à atteindre en raison de problèmes de collaborations internationales : l'Espagne et l'Italie ont préféré rejoindre l’essai Solidarity, dont les critères méthodologiques sont moins contraignants et le coût très inférieur. ; le Royaume-Uni a monté son propre essai, baptisé Recovery ; les discussions avec l’Allemagne, l’Autriche, la Belgique et le Portugal étaient toujours en cours début . La Belgique ne participe ni à Discovery, ni à Solidarity.. Le , un seul patient hors de France avait été inclus. Yazdan Yazdanpanah, l'infectiologue qui coordonne le projet, évoque un échec de l'Europe sur les essais cliniques..
Le Dr Ader explique au Sénat que si l'essai Discovery a quasiment atteint son objectif de recrutement de 800 patients en France, le faible effectif global de Solidarity . En effet, le faible nombre de patients enrôlés au moment où l'épidémie commence à refluer affaiblit la puissance statistique de Discovery, qui pourrait peiner à tirer des enseignements valides sur des médicaments dont on sait qu'aucun n'a un effet très fort. Florence Ader précise devant le Sénat . Elle regrette la profusion des essais qui sont en compétition pour le recrutement des patients, et leur redondance: sur les 80 essais français connus, vingt comprennent un bras testant l’hydroxychloroquine. Dans de nombreux pays, le . autour de l'hydroxychloroquine a les mêmes conséquences néfastes sur la redondance des essais, les problèmes d'inclusion des patients et l'analyse des résultats.
Le , Dominique Costagliola, membre du comité d'organisation déclare : .
Plusieurs spécialistes parlant d’: mi , le France Mentré, épidémiologiste et responsable méthodologique de Discovery note un manque de et une multiplication contreproductive du nombre d’essais à travers le monde comme pour l’Italie ou l’Espagne qui ont préféré participer à l’essai Solidarity, un essai clinique européen mené par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). ..
Au , l'essai a inclus 835 patients avec 32 centres partenaires en France, 4 en Belgique, 4 en Autriche et 2 au Luxembourg.
Calendrier des résultats Selon l'annonce initiale de l'INSERM, . Olivier Véran avait annoncé le des résultats pour début avril., d'autres sources estimaient que les tendances devaient être annoncées fin avril... Karine Lacombe le et Emmanuel Macron le ont annoncé des résultats mi mai., date à laquelle l'INSERM se met à évoquer des résultats fin mai seulement.. Mi mai, Yazdan Yazdanpanah estime que que rien n'émerge et qu'il soit simplement recommandé de poursuivre les inclusions de nouveaux patients .
Point intermédiaire Le , Karine Lacombe déclare que, , le remdésivir de Gilead semble donner des résultats encourageants.. Cependant, fin , l'OMS conclut à l'inefficacité du remdésivir.
Le la branche hydroxychloroquine est arrêtée à la suite de publications observationnelles notamment celle du Lancet. Lors du point d'étape du il est décidé de poursuivre la branche hydroxychloroquine, qui est finalement arrêtée le .
Lors du point d'étape du , par une décision collégiale des responsables de Discovery et de l'essai de l'OMS Solidarity, les branches lopinavir/ritonavir (Kaletra), avec ou sans interféron bêta, sont interrompues en raison de l'absence d'efficacité sur la mortalité à 28 jours et de la fréquence élevée d’effets indésirables graves concernant la fonction rénale dans ces deux branches .
Première pré-publication
Le , l'équipe de recherche de l'essai publie un pré-print (version préliminaire) en langue anglaise titrée "Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 - the DisCoVeRy trial"https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.20248149v1.full.pdf concernant uniquement le lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a, et l'hydroxychloroquine, concluant à l'absence de preuve d'efficacité pour les 3 bras.
Le bras hydroxychloroquine a été interrompu le à la requête de l'ANSM. Les deux bras lopinavir/ritonavir ont été interrompus le . Le bras remdesivir est toujours en cours d'investigation et les patients continuent d'être recrutés.
Polémique autour de l'essai
Non-intégration de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine Un essai clinique de l'IHU Méditerranée Infection (dir. Didier Raoult) recommande contre la Covid-19 l’utilisation de la chloroquine et d'un antibiotique (hydroxychloroquine et azithromycine à l'IHU Méditerranée Infection).. Les critiques sur les faiblesses méthodologiques de l'étude de Marseille sont nombreuses . Le Monde considère que l'annonce provoque une . L'Organisation mondiale de la santé l'ayant rangé dans sa liste des traitements prioritaires, l'hydroxychloroquine est ajoutée à l'essai clinique Discovery, présenté au public le Dans une conférence de presse présentant l'essai clinique Discovery, le professeur Bruno Lina explique que : « Le bras est le bras hydroxycloroquine, c'est un bras qui a été rajouté un petit peu à la fois à la demande de l'OMS et de l'État français, pour qu'on puisse avoir des résultats fiables sur cette molécule ». À la question « N'y a-t-il pas un emballement autour de cette molécule ? » la professeure Florence Ader répond « Elle sera évaluée comme les autres et comparée comme les autres ». Conférence de presse des Bruno Lina et Florence Ader via Skype le 23 mars 2020, sur l'essai clinique Discovery contre la Covid-19, HCL. Citations à la et de la vidéo.. Gilles Pialoux, infectiologue, chef du service de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Tenon, et auteur de Nous n'étions pas prêts., explique alors au Monde que « L’hydroxychloroquine sera comparée comme les autres molécules. Ni plus ni moins ». Le ministre de la Santé Olivier Véran précise que si le traitement s'avérait efficace, il serait utilisé . Le protocole suivi, différent de celui recommandé par l'IHU correspond à celui préconisé par la Chine (Hydroxychloroquine sans association avec azithromycine, 7 jours de traitement)..