Les cellules souches cancéreuses (CSCs) sont des cellules cancéreuses (présentes dans les tumeurs dites « solides » ou les cancers hématologiques) qui possèdent des caractéristiques associées aux cellules souches normales, notamment la capacité de donner naissance aux différentes populations de cellules présentes dans une tumeur particulière. Les cellules souches cancéreuses sont donc tumorigènes (formant des tumeurs), peut-être à la différence d'autres cellules cancéreuses non tumorigènes. Les cellules souches cancéreuses peuvent générer des tumeurs grâce aux processus d'auto-renouvellement et de différenciation des cellules souches vers l’ensemble des composants cellulaires formant la tumeur. On suppose que ces cellules persistent dans les tumeurs comme une population distincte et provoquent des rechutes et des métastases en donnant naissance à de nouvelles tumeurs. Par conséquent, le développement de thérapies spécifiques ciblées sur les cellules souches cancéreuses permet d'espérer une amélioration de la survie et de la qualité de vie de patients atteints de cancer, en particulier pour les patients atteints de maladies métastatiques.
Les traitements existants contre le cancer ont été principalement développés sur la base de modèles animaux, où les thérapies capables de favoriser la réduction des tumeurs ont été jugées efficaces. Cependant, les animaux ne reproduisent pas de manière fidèle la maladie humaine. En particulier, chez les souris, dont la durée de vie ne dépasse pas deux ans, la rechute des tumeurs est difficile à étudier.
L'efficacité des traitements anticancéreux est, dans les premiers stades des tests, correspond souvent à la fraction éliminée de cellules de la masse tumorale (fractional kill). Les cellules souches cancéreuses ne représentant qu’une faible proportion de la masse tumorale, les traitements anticancéreux n’ont pas nécessairement d’effet spécifique sur elles. La théorie suggère que les chimiothérapies conventionnelles tuent les cellules différenciées ou en cours de différenciation, qui forment la masse de la tumeur mais qui ne génèrent pas de nouvelles cellules. Une population de cellules souches cancéreuses, ayant donné naissance à la tumeur, pourrait rester intacte et provoquer une rechute.
Les cellules souches cancéreuses ont été identifiées pour la première fois par John Dick dans la leucémie aiguë myéloïde à la fin des années 1990. Depuis le début des années 2000, elles font l'objet de recherches intensives en oncologie. Le terme de cellule souche cancéreuse a été inventé par les biologistes Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke et Irving Weissman dans un article publié dans Nature en 2001.
Modèle de propagation tumorale Dans différents sous-types de tumeurs, les cellules de la population tumorale présentent une hétérogénéité fonctionnelle et les tumeurs sont formées de cellules ayant des capacités de prolifération et de différenciation différentes. Cette hétérogénéité fonctionnelle des cellules cancéreuses a conduit à la création de multiples modèles de propagation pour tenir compte de l'hétérogénéité et des différences de capacité de régénération des tumeurs : le modèle de cellule souche cancéreuse et le modèle stochastique. Cependant, certaines études maintiennent que cette différence est artificielle, puisque les deux processus agissent de manière complémentaire en ce qui concerne les populations tumorales réelles.
Modèle cellule souche cancéreuse Le modèle de cellule souche cancéreuse, également connu sous le nom de modèle hiérarchique, propose que les tumeurs soient organisées de manière hiérarchique (les cellules souches cancéreuses se trouvant au sommet (Fig. 3)). Dans la population des tumeurs, il existe des cellules souches cancéreusesqui sont des cellules tumorigènes et qui sont biologiquement distinctes des autres sous-populations. Elles présentent deux caractéristiques déterminantes : leur capacité à s'auto-renouveler indéfiniment et leur capacité à se différencier en une descendance non tumorigène mais qui contribue quand même à la croissance de la tumeur. Ce modèle suggère que seules certaines sous-populations de cellules souches cancéreuses ont la capacité d’induire la progression tumorale, ce qui signifie qu'il existe des caractéristiques spécifiques (intrinsèques) qui peuvent être identifiées et ensuite ciblées pour détruire une tumeur à long terme sans qu'il soit nécessaire de combattre la tumeur dans son ensemble.
Modèle stochastique Selon le "modèle stochastique" (ou "modèle d'évolution clonale"), chaque cellule cancéreuse d'une tumeur pourrait acquérir la capacité de s'auto-renouveler et de se différencier en fonction des lignées nombreuses et hétérogènes de cellules cancéreuses qui compromettent une tumeur. Ainsi, pour qu'une cellule devienne cancéreuse, elle doit subir un nombre important d'altérations de sa séquence d'ADN. Ce modèle cellulaire suggère que ces mutations pourraient se produire dans n'importe quelle cellule du corps et provoquer un cancer. Essentiellement, cette théorie propose que toutes les cellules possèdent la capacité d'être tumorigènes, rendant toutes les cellules tumorales équipotentes avec la capacité de s'auto-renouveler ou de se différencier, conduisant à l'hétérogénéité de la tumeur tandis que d'autres peuvent se différencier en cellules non-cellules souches cancéreuses. Le potentiel de la cellule peut être influencé par des facteurs génétiques ou épigénétiques , entraînant une diversité phénotypique des cellules tumorigènes et non-tumorigènes qui composent la tumeur.
Ces mutations pourraient s'accumuler progressivement et améliorer la résistance et l'aptitude des cellules qui leur permettent de concurrencer d'autres cellules tumorales, mieux connu sous le nom de modèle d'évolution somatique. Le modèle d'évolution clonale, qui se produit à la fois dans le modèle CSC et le modèle stochastique, postule que les cellules tumorales mutantes, ayant un avantage de croissance, surpassent les autres. Les cellules de la population dominante ont un potentiel similaire pour initier la croissance d'une tumeur. (Fig. 4). Ces deux modèles ne sont pas mutuellement exclusifs, car les cellules souches cancéreuses elles-mêmes subissent une évolution clonale. Ainsi, d’autres cellules souches cancéreuses peuvent émerger si une mutation leur confère des propriétés plus agressives (Fig. 5).
Relation modèle cellule souche cancéreuse et modèle stochastique Une étude réalisée en 2014 soutient que le fossé entre ces deux modèles controversés peut être comblé en fournissant une explication alternative sur l'hétérogénéité des tumeurs. Les chercheurs ont démontré un modèle qui inclut à la fois des aspects du modèle stochastique et du modèle cellule souche cancéreuse. Ils ont examiné la plasticité des cellules souches cancéreuses, dans laquelle les cellules souches cancéreuses peuvent faire la transition entre les cellules souches non cancéreuses (non-cellules souches cancéreuses) et les cellules souches cancéreuses in situ, ce qui soutient un modèle plus stochastique. Toutefois, l'existence de populations biologiquement distinctes de non- cellule souche cancéreuse et de cellule souche cancéreuse soutient un modèle plus cellule souche cancéreuse, ce qui laisse entendre que les deux modèles peuvent jouer un rôle vital dans l'hétérogénéité des tumeurs.
Modèle immunologique cellule souche cancéreuse Ce modèle suggère que les propriétés immunologiques peuvent être importantes pour comprendre la tumorigenèse et l'hétérogénéité. Ainsi, les cellules souches cancéreuses peuvent être très rares dans certaines tumeurs, mais certains chercheurs ont découvert qu'une grande proportion de cellules tumorales peuvent initier des tumeurs si elles sont transplantées dans des souris immunodéprimées. Ces données remettent en question la pertinence d’une population rare de cellules souches cancéreuses. Cependant, les cellules souches et les cellules souches cancéreuses possèdent des propriétés immunologiques uniques qui les rendent plus résistantes à l'immunosurveillance. Alors, seules les CSCs peuvent être capables d'ensemencer des tumeurs chez des patients faisant l'objet d'une immunosurveillance fonctionnelle, et le privilège immunitaire peut être un critère clé pour identifier les cellules souches cancéreuses. En outre, le modèle suggère que les CSCs peuvent initialement dépendre de niches de cellules souches, et les cellules souches cancéreuses peuvent y fonctionner comme un réservoir dans lequel des mutations peuvent s'accumuler pendant des décennies sans être limitées par le système immunitaire. Des tumeurs peuvent spontanément se développer si: A) les cellules souches cancéreuses perdent leur dépendance vis-à-vis des niches de CS (tumeurs moins différenciées), B) leur progéniture de cellules tumorales normales hautement prolifératives, mais initialement immunogènes, développe des moyens d'échapper à l'immunosurveillance ou, C) le système immunitaire peut perdre sa capacité de suppression des tumeurs, par exemple en raison du vieillissement.
Débat L'existence des cellules souches cancéreuses fait l'objet de débats, car de nombreuses études n'ont trouvé aucune cellule présentant leurs caractéristiques spécifiques. Les cellules cancéreuses doivent être capables de proliférer et de se renouveler en permanence afin de conserver les nombreuses mutations nécessaires à la cancérogenèse et soutenir la croissance d'une tumeur. En effet, les cellules différenciées (limitées par la limite de Hayflick) ne peuvent pas se diviser indéfiniment. Sur le plan thérapeutique, si la plupart des cellules tumorales sont dotées de propriétés de cellules souches, cibler directement la taille de la tumeur est une stratégie valable. Si les cellules souches cancéreuses représentent une petite minorité, les cibler peut être plus efficace. Un autre débat porte sur l'origine des cellules souches cancéreuses- qu'il s'agisse de la dérégulation des cellules souches normales ou d'une population plus spécialisée qui a acquis la capacité de se renouveler elle-même (ce qui est lié à la question de la plasticité des cellules souches). La découverte d’une plasticité phénotypique des cellules cancéreuses induite par la thérapie, altérant leurs transcriptomes et leur conférant des propriétés de type cellule souche pour échapper à la destruction, vient troubler ce débat.
Mise en évidence Les premières preuves concluantes concernant l’existence des CSC sont apparues en 1997. Bonnet et Dick ont isolé une sous-population de cellules leucémiques qui exprimaient le marqueur de surface CD34, mais pas CD38. Les auteurs ont établi que la sous-population CD34+/CD38− est capable d'initier des tumeurs chez les souris NOD/SCID qui étaient histologiquement similaires au donneur. La première preuve de l'existence de cellule souche cancéreuse dans une tumeur solide a suivi en 2002 avec la découverte d'un clonogène, une cellule sphérique isolée et caractérisée à partir de gliomes de cerveau humain adulte. Les tumeurs gliales corticales humaines contiennent des cellules souches neurales exprimant des marqueurs astrogliaux et neuronaux in vitro. Il a été démontré que les cellules souches cancéreuses isolées de gliomes humains adultes induisent des tumeurs qui ressemblent à la tumeur mère lorsqu'elles sont greffées sur des modèles intracrâniens de souris nude..