Un vaccin à ARN, ou vaccin à ARN messager, est un type de vaccin activant le système immunitaire adaptatif au moyen d'ARN messagers dont la séquence nucléotidique code une protéine identique ou semblable à un antigène d'agent pathogène ou à un antigène tumoral. Cette protéine est produite directement dans les cellules cibles par traduction de l'ARN messager contenu dans le vaccin, et est reconnue par le système immunitaire de l'organisme, qui réagit en produisant des anticorps dirigés contre l'agent pathogène ou le cancer qu'on cherche à neutraliser. L'ARN messager peut être nu, c'est-à-dire délivré directement en solution, ou bien dans des nanoparticules lipidiques ; des virus à ARN sont également étudiés comme vecteurs possibles de vaccins à ARN.
Ce type de vaccins présente certains avantages sur les vaccins à ADN du point de vue de la fabrication, du mode d'administration aux patients et de la sécurité d'utilisation, et a pu montrer des effets prometteurs lors d'essais cliniques sur les humains. Les vaccins à ARN pourraient également présenter un intérêt contre certains cancers. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques tels que CureVac et Moderna développent de tels vaccins, dont plusieurs depuis début 2020 contre la COVID-19. Le vaccin Tozinaméran, développé par BioNTech et Pfizer, a reçu le au Royaume-Uni la première autorisation pour l'utilisation grand public d'un vaccin à ARN de la part d'un organisme national de régulation des médicaments..
En , Katalin Karikó et Drew Weissman remportent le prix Nobel de médecine pour leurs découvertes ayant permis la mise au point de vaccins ARNm efficaces contre la Covid-19.
Production Un vaccin à ARN est généralement fabriqué par transcription in vitro. L'ARN peut être injecté dans la cellule par transfection, électroporation (électroperméabilisation), biolistique ou transfert adoptif de cellules ex vivo. La transfection peut être réalisée à l'aide de nanoparticules lipidiques, de peptides de pénétration cellulaire, de protéines et de polymères. On peut également utiliser des nanoparticules d'or d'environ de diamètre. Ces structures sont nécessaires pour favoriser l'absorption par les cellules de l'ARN, qui est instable in vivo Stanley A. Plotkin , Plotkin's Vaccines, Elsevier, , Philadelphie, 2017, . . L'ARN absorbé par transfection pénètre dans la cellule par endocytose médiée par des récepteurs. L'absorption cellulaire en culture ne permet de présager que faiblement de l'absorption cellulaire in vivo et il n'y a aucune corrélation entre l'absorption en culture cellulaire et l'effet vaccinal observé in vivo, de sorte que ce dernier ne peut être évalué avant la phase d'essais cliniques.
Règlementation Au sein de l'Union européenne, les vaccins à ARN luttant contre les maladies infectieuses sont considérés comme des médicaments biologiques et plus précisément comme des médicaments immunologiques au sens de la directive 2001/83/CE consolidée.
Mode d'action vignette|upright=1.6|Mécanisme d'action d'un vaccin à ARN. La production d'antigène dans le cytosol de la cellule conduit, après clivage par des protéases, à présenter les épitopes de l'antigène au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, qui active l'immunité cellulaire, et au complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qui active l'immunité humorale..
Un ARN messager peut être traduit en un nombre de protéines d'autant plus élevé que cet ARNm est stable. La demi-vie biologique d'un ARNm peut varier de quelques minutes, par exemple pour des protéines régulatrices, à quelques heures. Elle peut être allongée par la présence d'une coiffe à l'extrémité 5’, de régions non traduites 5'-UTR et 3'-UTR, et d'une queue Poly(A) qui retardent l'action des ribonucléases et augmentent donc la quantité d'antigène produite.
Une extension limitée de la demi-vie biologique, et donc de la quantité d'antigène produite, peut être obtenue à l'aide d'ARN auto-amplificateurs qui stimulent leur propre expression génétique... Ceci doit permettre de réduire la quantité d'ARN utilisée pour la vaccination sans réduire l'effet vaccinal, d'ARN ayant été décrits comme suffisants pour produire une vaccination effective.
Les ARN auto-amplificateurs étant sensiblement plus grands que les ARN messagers, le mécanisme d'absorption cellulaire de tels ARN peut être différent. Des adjuvants peuvent améliorer la réponse immunitaire., et ces vaccins sont plus efficaces lorsqu'ils sont formulés avec l'adjuvant MF59 dans une nanoémulsion cationique ayant un diamètre de gouttelettes inférieur à ..
Modes d'administration Les modes d'administration peuvent grossièrement être classés en et selon que le transfert de l'ARNm aux cellules est réalisé respectivement à l'extérieur de l'organisme ou à l'intérieur de celui-ci.
Ex vivo Les cellules dendritiques sont des phagocytes du système immunitaire qui présentent des antigènes sur leur membrane plasmique, d'où des interactions avec les lymphocyctes T qui déclenchent une réponse immunitaire. Il est possible d'introduire l'ARNm vaccinal dans les cellules dendritiques prélevées sur un patient puis de réinjecter ces cellules dendritiques ainsi modifiées pour qu'elles expriment l'antigène et sollicitent le système immunitaire afin de réaliser la vaccination.
In vivo L'intérêt pour le mode d'administration croît progressivement depuis la découverte de l'expression d'ARN messagers transcrits après administration directe au patient. Ces techniques présentent plusieurs avantages par rapport à l'administration , principalement en évitant la collecte coûteuse des cellules dendritiques des patients et en imitant une infection par un agent infectieux. Il reste cependant plusieurs obstacles à franchir avant de pouvoir faire de cette approche un mode d'administration efficace et sûr. Il faut commencer par limiter la dégradation de l'ARN vaccinal par les ribonucléases destinées à protéger les cellules des acides nucléiques étrangers. Il faut ensuite permettre à l'ARN vaccinal de diffuser dans les cellules afin qu'il ne soit pas éliminé par les processus cellulaires avant d'avoir pu être traduit en antigène.
L'absorption d'ARNm est connue depuis 2007 et l'utilisation d'ARN comme vaccin a été découverte dans les années 1990 sous forme d'ARNm auto-amplificateur. Il est apparu que les différentes voies d'injection (sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire) se traduisent par des niveaux d'absorption d'ARNm différents, ce qui fait du mode d'injection un choix déterminant de l'administration du vaccin. On a pu montrer que l'injection dans les ganglions lymphatiques conduisent à la réponse aux lymphocytes T la plus élevée. L'administration des ARNm auto-amplificateurs peut cependant différer sensiblement de cette approche car ce sont en pratique des molécules bien plus grosses.
L'encapsulation de l'ARN messager dans des nanoparticules lipidiques est intéressante à plusieurs titres. Tout d'abord, la couche lipidique protège l'ARN de la dégradation, ce qui accroît la quantité d'antigène produit. De plus, sa composition permet de cibler des cellules précises de l'organisme à l'aide de ligands. La mise au point de tels vaccins est cependant difficile, avec une absence de corrélation entre l'absorption cellulaire d'ARNm observée et celle observée . Les nanoparticules peuvent être administrées et véhiculées dans l'organisme par différentes voies, comme la perfusion intraveineuse ou par le système lymphatique.
Vecteur viral Outre les méthodes d'administration non virales, on a également modifié des virus à ARN pour induire un effet vaccinal. Les virus généralement utilisés à cette fin sont par exemple des rétrovirus, des lentivirus, des alphavirus et des rhabdovirus, chacun ayant ses spécificités. Plusieurs essais cliniques ont employé de tels virus contre diverses maladies sur des modèles animaux tels que les souris, les poulets et les primates.
Avantages et risques par rapport aux vaccins à ADN Par rapport aux vaccins à ADN, l'intérêt des vaccins à ARN est qu'ils sont traduits dans le cytosol des cellules, ce qui les dispense de devoir pénétrer dans les noyaux cellulaires et écarte le risque de voir leur matériel génétique être incorporé au génome de l'hôte. Il est en outre possible d'optimiser le cadre de lecture ouvert () et les régions non traduites () des ARN messagers, par exemple en augmentant leur taux de GC ou en sélectionnant des régions non traduites connues pour favoriser la traduction. Un cadre de lecture ouvert supplémentaire peut également être ajouté pour fournir un mécanisme de réplication amplifiant la traduction en antigène, ce qui donne un ARN auto-amplificateur qui réduit la quantité initiale d'ARN nécessaire pour obtenir l'effet désiré.
Le principal risque des vaccins à ARN est celui du déclenchement d'une réponse immunitaire excessive par activation du système immunitaire inné. La réponse immunitaire innée est activée par liaison de l'ARN aux récepteurs de type Toll, comme la protéine TLR7, à la protéine et la . On atténue ce risque en concevant des ARN messagers ayant des séquences semblables à celles produites par les cellules de mammifères. et en introduisant, dans l'ARN messager, des nucléosides modifiés, comme la pseudouridine, la 5-méthylcytidine ou des nucléosides 2’-O-méthylés comme la 2’-O-méthyladénosine, ce qui a pour effet de limiter la réponse immunitaire contre cet ARN étranger, et donc de retarder sa dégradation, d'où un meilleur taux de traduction en antigène. On peut également optimiser les codons et utiliser certaines régions non traduites, ce qui ralentit également la dégradation de l'ARN. Par ailleurs, la présence de traces d'ARN bicaténaire contaminant les préparations d'ARNs produits in vitro peuvent déclencher une interférence par ARN, ce qui peut conduire à la dégradation prématurée de l'ARN vaccinal et réduire sa durée d'action, imposant une purification en plusieurs étapes. L'ARN bicaténaire indésirable peut être éliminé par traitement à la RNAse III ou à moindre frais par adsorption sur la cellulose.
Certains vaccins à ARN peuvent également produire une forte réponse immunitaire avec des interférons de type , associés à l'inflammation ainsi qu'à des manifestations auto-immunes, ce qui fait des personnes sujettes aux maladies auto-immunes des sujets potentiellement à risque pour ces vaccins.
Par ailleurs, l'ARN extracellulaire est connu pour être un facteur favorisant la coagulation sanguine et augmentant la perméabilité de l'endothélium. L'accroissement de la perméabilité endothéliale peut entraîner un œdème et stimuler la coagulation sanguine, ce qui entraîne un risque de formation de thrombus, d'où des risques d'infarctus (notamment d'infarctus cérébral), de thrombose ou encore d'embolie pulmonaire. L'ARN qui se retrouve dans le sang est toutefois détruit très rapidement par des RNases et il n'est pas internalisé efficacement dans les cellules.
Essais cliniques Contre la Covid-19
Plusieurs vaccins à ARN potentiels pour protéger du SARS-CoV-2 et de la COVID-19 sont étudiés depuis le début de l'année 2020.
mRNA-1273 de Moderna — Le , le laboratoire américain Moderna lance un essai clinique pour son vaccin mRNA-1273, en collaboration avec le Vaccine Research Center (VRC) du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), institut des National Institutes of Health (NIH). Ce vaccin contient l'ARN messager de la avec laquelle les coronavirus se lient aux cellules épithéliales. L'ARN messager est intégré à des nanoparticules lipidiques (cholestérol, distéaroyl-phosphatidylcholine (DSPC) et ), qui sont administrées par injection intramusculaire..