hPG80 désigne la version extracellulaire et oncogénique de la progastrine. Ce nom apparaît pour la première fois en dans une publication scientifique. Jusqu'à cette date, les publications scientifiques font référence à la seule désignation de progastrine, sans nécessairement préciser explicitement s’il est question de progastrine intracellulaire (dans le cadre de la digestion) ou extracellulaire (circulante et détectable dans le plasma) dans le cadre pathologique tumoral.
Pour plus de clarté, la suite de cet article utilise exclusivement le nom hPG80 pour désigner la progastrine extracellulaire.
Le lien entre cette protéine et le cancer est connu depuis plus de 30 ans. hPG80 est impliquée dans la plupart des fonctions biologiques assurant l’existence de la tumeur. Le peptide est sécrété par les cellules tumorales et se retrouve dans le plasma de patients atteints d’un cancer dès les stades précoces. Il possède alors des fonctions indépendantes de la digestion et totalement différentes de la progastrine et de son seul rôle de précurseur intracellulaire de la gastrine.
Terminologie
Dans le nom hPG80, le "h" décrit l'espèce humaine : human ; "PG" est une écriture commune pour la protéine progastrine et le nombre 80 correspond à la taille de la protéine: 80 acides aminés.
Le nom hPG80 a donc été introduit dans la publication issue des travaux du Professeur Benoît You, Dominique Joubert et Alexandre Prieur afin de lever les ambiguïtés entre la version intracellulaire de la protéine (dans la fonction de la digestion) et sa version extracellulaire de la protéine (cas des patients cancéreux) qui n'est plus, malgré son nom, le précurseur de la gastrine.
De plus, l’existence d’un peptide phonétiquement identique, le Pro-Gastrin Releasing Peptide (proGRP), accentuait les confusions possibles autour du nom progastrine et le besoin d’un nom spécifique. Il est à noter qu’à ce jour, plus de la moitié des résultats découlant de la recherche du mot progastrine sur les moteurs de recherche concernent la proGRP et non la molécule de 80 acides aminés à laquelle font référence les noms progastrine et hPG80.
Chronologie des découvertes scientifiques sur hPG80 thumb|Figure 1: Frise chronologique décrivant les grands points de la découverte du lien entre hPG80 et le cancer
Historique 1990 : hPG80 est sécrétée par les cellules cancéreuses du pancréas 1993 – 1994 : hPG80 est sécrétée par les cellules cancéreuses de l’ovaire et du côlon. 1996 – 1997 : hPG80 est identifiée comme étant nécessaire pour la prolifération et la tumorigenèse des cellules cancéreuses du côlon. 2000 – 2001 : Le gène GAST est une cible de la voie ß-caténine/Tcf4. La présence de hPG80 est mise en évidence dans le plasma de patients atteints de cancer colorectal. 2003 : hPG80 est impliquée dans la régulation de la dissociation des jonctions adhérentes et serrées. Src est le médiateur des effets de hPG80 sur la croissance cellulaire. 2005 : Les voies Ras et ß-caténine/Tcf4 induisent une activation synergique du gène GAST en contribuant à une éventuelle progression néoplasique. 2007 : L’inhibition de l’expression de hPG80 inhibe la voie Wnt/ß-caténine induisant une diminution de la croissance et une différenciation tumorale dans des modèles de tumeurs intestinales. 2012 : La mutation du gène p53 augmente la prolifération colique hPG80-dépendante et la formation du cancer. 2014 : hPG80 est identifiée comme nouveau facteur pro-angiogénique. 2016 : La sécrétion autocrine de hPG80 favorise la survie et l'auto-renouvellement des cellules souches dans le cancer du côlon. 2017 : L'utilisation d’anticorps dirigés contre hPG80 pour cibler la voie Wnt et les cellules souches cancéreuses représente une nouvelle piste thérapeutique du cancer. 2020 : hPG80 est détectée dans le plasma de patients atteints de 11 différents types de cancers. Démonstration d’une association entre les variations longitudinales des taux de hPG80 et l'efficacité des traitements anticancéreux.
Rôle dans le cancer
Par le biais de divers mécanismes qui sont tous cruciaux pour la croissance et la survie des tumeurs, les recherches ont démontré le rôle majeur exercé par hPG80 sur l’initiation et la progression tumorale en prenant généralement le cancer colorectal comme modèle. Bardram a été le premier à émettre l’hypothèse de la présence de hPG80 dans les stades précoces de la maladie. Il a évalué la présence de hPG80 et de ses produits de maturation dans le sérum de patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison. Ces travaux ont montré que la mesure du taux de hPG80 reflétait de manière plus fidèle la production tumorale de gastrine que la mesure conventionnelle de la gastrine amidée. En effet, hPG80 est plus de 700 fois plus abondante que la gastrine amidée dans les tumeurs colorectales.
Dans le début des années 1990, il a été démontré que hPG80 n’était pas complètement maturée dans des lignées cellulaires humaines de cancer du côlon et, plus important encore, qu’elle était secrétée par ces cellules cultivées in vitro. Ces observations ont mené à étudier la fonction autocrine et paracrine de hPG80 dans les cellules tumorales. De manière générale, il a été démontré que hPG80 ne mature pas correctement dans les cellules cancéreuses, et tout particulièrement dans le cancer colorectal, car les enzymes de maturation sont soit absentes, soit non fonctionnelles.
Dès 1996, il a été démontré que l’expression du gène GAST est requise pour la tumorigenèse cellulaire du cancer du côlon humain. 60 à 80% des cancers du côlon expriment le gène GAST.
À travers des configurations expérimentales différentes, l'altération du gène GAST ou la neutralisation de hPG80 entrainait chez des souris présentant une prédisposition tumorale (mutation sur le gène APC) une diminution du nombre de tumeurs. Inversement, il a été observé une augmentation significative de la formation tumorale chez des souris surexprimant la progastrine et traitées avec de l’azoxyméthane (AOM), un carcinogène chimique.
Facteur pro-angiogénique Lors du développement d’une tumeur, son besoin en oxygène et en nutriments provoque la création de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce processus est appelé néo-angiogenèse. En 2015, hPG80 s’est avérée être un facteur pro-angiogénique. hPG80 stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales et accroit leur capacité à former in vitro des structures similaires à des capillaires. Le blocage de la production de hPG80 (par shRNA) dans des cellules xénogreffées chez des souris nude, réduit la néovascularisation tumorale.
Facteur anti-apoptotique Le traitement de cellules épithéliales intestinales par hPG80 entraine une perte significative de l’activation des caspases 9 et 3, ainsi qu’une diminution de la fragmentation de l’ADN. Par conséquent, l’effet de hPG80 sur la survie cellulaire résulte à la fois d’une augmentation de la prolifération et d’une diminution de l’apoptose.
Régulation des jonctions cellulaires La migration des cellules repose sur leur capacité à devenir indépendante des cellules adjacentes. L'intégrité des contacts intercellulaires est essentielle pour la régulation de l'absorption des électrolytes ainsi que pour la prévention des métastases tumorales. En 2003, il a été démontré que le blocage de la sécrétion de hPG80 par une construction antisens dirigé contre l’ARNm de la progastrine permet le rétablissement de la localisation membranaire des protéines des jonctions constitutives des jonctions adhérentes et serrées dans une lignée cellulaire de carcinome colorectal humain DLD-1. hPG80 joue donc un rôle sur l’intégrité des contacts cellulaires.
Rôle dans les cellules souches cancéreuses Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une faible proportion, comprise généralement entre 1 et 5 %, de la tumeur. Mais elles sont essentielles à la survie de la tumeur car elles jouent le rôle de « réacteur ». Giraud et al. ont démontré le rôle majeur joué par hPG80 dans les CSCs. Ces auteurs ont montré que l’expression de hPG80 est fortement accrue dans des cellules cancéreuses colorectales cultivées dans des conditions où les CSCs sont enrichies. Ils ont ensuite montré que hPG80 était capable de réguler la fréquence des CSCs (survie et auto-renouvellement) in vitro et in vivo. Par la suite, Prieur et al. ont démontré que lorsqu'un anticorps neutralisant est ajouté à une culture cellulaire ou lorsque des souris greffées avec des cellules cancéreuses colorectales humaines sont traitées in vivo avec un tel anticorps, la fréquence des CSCs est diminuée dans les mêmes proportions. Ces deux articles scientifiques montrent clairement que hPG80 est un facteur de survie des CSCs. De plus, l’inhibition de hPG80 induirait la différenciation des CSCs, ouvrant la possibilité d’une thérapie de différenciation plutôt qu’une thérapie anti-proliférative classique. Elle a pour principale fonction d’aider les CSCs à survivre et à se propager pour former des métastases, ce qui explique probablement pourquoi ce peptide peut être considéré comme un marqueur prédictif potentiel de la présence de métastase hépatique dans le cancer colorectal.
Le lien entre hPG80 et les voies de signalisation oncogéniques
Wnt et K-Ras thumb|Figure 2: Rôle de hPG80, pierre angulaire des voies oncogéniques Le premier évènement conduisant au cancer du côlon est dans 80 à 90% des cas l’activation constitutive de la voie oncogénique Wnt/ß-caténine induite par les mutations du gène codant APC (Adenomatous polyposis coli) ou du gène codant la ß-caténine. L’introduction de ces mutations dans des cellules souches normales de l’intestin sont suffisantes pour déclencher la tumorigenèse. Le gène GAST codant hPG80 est activé par la voie oncogénique Wnt. C’est une cible en aval de la voie de signalisation ß-caténine/Tcf-4.
La démonstration du lien entre hPG80 et une voie oncogénique a été décrite pour K-Ras. En effet, les lignées cellulaires et les tissus cancéreux du côlon présentant des mutations K-Ras avaient tous des taux d’ARNm du gène GAST significativement plus élevés que ceux de type K-Ras sauvage. Les effets de K-Ras sur l’expression du gène GAST sont produits par l’activation de la voie de transduction du signal Raf-MEK-ERK, la dernière étape étant une activation du promoteur du gène GAST.
Sachant que K-Ras et la voie Wnt induisent tous deux l’expression du gène GAST, l’hypothèse d’une éventuelle coopération entre ces deux voies pour la régulation de l'expression de hPG80 a été étudiée. Chakladar et al. ont trouvé une importante stimulation synergique du promoteur du gène GAST (par un facteur 25 à 40) par une combinaison de ß-caténine oncogénique et une surexpression de K-Ras. L’activation du promoteur du gène GAST a également été démontrée être dépendante d’autres signaux de signalisation : renforcée ou supprimée par la co-expression de SMAD4 sauvage ou par un mutant dominant négatif de SMAD4, respectivement, et abrogée par l’inhibition de la PI3K. Ainsi, l’activation constitutive de la voie Wnt, considérée comme étant au début de la tumorigenèse du côlon, et l’oncogène K-Ras, présents dans 50 % des tumeurs colorectales humaines, stimulent de manière synergique la production de hPG80, un promoteur de la tumorigenèse. La tumorigenèse induite par l’activation de la voie Wnt dépend en partie de hPG80.
SRC, PI3K/Akt, NF-kB et Jak/Stat