droite|vignette| Trois conformations du dimère de benzène En chimie, l' empilement pi (également appelé empilement π – π ) fait référence à des interactions attractives et non-covalentes entre les cycles aromatiques, car ils contiennent des liaisons pi. Ces interactions sont importantes dans l'empilement de nucléobases dans les molécules d'ADN et d'ARN, le repliement des protéines, la synthèse dirigée par matrice, la science des matériaux et la reconnaissance moléculaire, bien que certaines recherches suggèrent que l'empilement pi peut ne pas être opérationnel dans certaines de ces applications. Malgré un intérêt expérimental et théorique intense, il n'y a pas de description unifiée des facteurs qui contribuent aux interactions d'empilement pi.
Preuve de l'empilement pi Le dimère de benzène est le système prototypique pour l'étude de l'empilement pi, et est lié expérimentalement par 8–12 kJ/mol (2–3 kcal/mol) en phase gazeuse avec une séparation de 4,96 Å entre les centres de masse pour le dimère en forme de T. La faible énergie de liaison rend le dimère de benzène difficile à étudier expérimentalement, et le dimère lui-même n'est stable qu'à basse température et a tendance à se regrouper.
Une autre preuve de l'empilement pi provient de la détermination de la structure cristalline aux rayons X. Des configurations parallèles, perpendiculaires et décalées peuvent être observées dans les structures cristallines de nombreux composés aromatiques simples. Des géométries parallèles ou perpendiculaires décalées similaires ont été observées dans une étude des structures cristallines de protéines aux rayons X à haute résolution dans la banque de données sur les protéines . L'analyse des acides aminés aromatiques phénylalanine, tyrosine, histidine et tryptophane indique que les dimères de ces chaînes latérales ont de nombreuses interactions de stabilisation possibles à des distances plus grandes que les rayons moyens de van der Waals.
Configurations géométriques Les géométries préférées du dimère de benzène ont été modélisées à un niveau élevé de théorie avec des calculs MP2-R12 / A et de très grands ensembles de base aug-cc-PVTZ corrigés contre le contrepoids. Les deux conformations les plus stables sont le parallèle déplacé et en forme de T, qui sont essentiellement isoénergétiques. En revanche, la configuration sandwich maximise le chevauchement du système pi, ce qui déstabilise l'interaction. La configuration sandwich représente un point de selle énergétique, ce qui est cohérent avec la rareté relative de cette configuration dans les données de cristal de rayons X. droite|vignette| Moments quadripolaires du benzène et de l'hexafluorobenzène. La polarité est inversée en raison des différences d'électronégativité pour l'hydrogène et le fluor par rapport au carbone. Les énergies de liaison relatives de ces trois configurations géométriques du dimère de benzène peuvent être expliquées par un équilibre des forces quadripolaire / quadripolaire et des forces de London. Bien que le benzène n'ait pas de moment dipolaire, il a un moment quadripolaire fort. Le dipôle C – H local signifie qu'il y a une charge positive sur les atomes dans le cycle et une charge négative correspondante représentant un nuage d'électrons au-dessus et au-dessous du cycle. Le moment quadripolaire est inversé pour l'hexafluorobenzène en raison de l'électronégativité du fluor. Le dimère de benzène dans la configuration sandwich est stabilisé par les forces de dispersion de London mais déstabilisé par des interactions répulsives quadripolaires / quadripolaires. En décalant l'un des anneaux benzéniques, la configuration parallèle déplacée réduit ces interactions répulsives et est stabilisée. La grande polarisabilité des cycles aromatiques conduit à des interactions dispersives comme contribution majeure aux effets d'empilement. Ceux-ci jouent un rôle majeur pour les interactions des nucléobases, par exemple dans l'ADN. La configuration en forme de T bénéficie d'interactions quadripolaires / quadripolaires favorables, car le quadripôle positif d'un anneau benzénique interagit avec le quadripôle négatif de l'autre. Les anneaux benzéniques sont les plus éloignés dans cette configuration, de sorte que les interactions quadripolaires / quadripolaires favorables compensent évidemment la diminution des forces de dispersion.
Effets de substitution La capacité d'ajuster les interactions d'empilement pi serait utile dans de nombreux efforts de synthèse. Un exemple serait d'augmenter l'affinité de liaison d'un inhibiteur de petite molécule à une poche d'enzyme contenant des résidus aromatiques. Les effets des hétéroatomes et des substituants sur les interactions d'empilement pi sont difficiles à modéliser et font débat.
Modèle électrostatique Un premier modèle pour le rôle des substituants dans les interactions d'empilement pi a été proposé par Hunter et Sanders. Ils ont utilisé un modèle mathématique simple basé sur les charges atomiques sigma et pi, les orientations relatives et les interactions de van der Waals pour déterminer qualitativement que l'électrostatique est dominante dans les effets de substitution. Selon leur modèle, les groupes attracteurs d'électrons réduisent le quadripôle négatif du cycle aromatique et favorisent ainsi les conformations parallèles déplacées et les conformations sandwich. En revanche, les groupes donneurs d'électrons augmentent le quadripôle négatif, ce qui peut augmenter la force d'interaction dans une configuration en forme de T avec la géométrie appropriée. Sur la base de ce modèle, les auteurs ont proposé un ensemble de règles régissant les interactions d'empilement pi qui prévalaient jusqu'à ce que des calculs plus sophistiqués soient appliqués.
Les preuves expérimentales du modèle Hunter – Sanders ont été fournies par Siegel et al. en utilisant une série de 1,8-di-o-tolylnaphtalènes substitués syn et anti. Dans ces composés, les groupes aryle "s'affrontent" dans une géométrie empilée en raison de l'encombrement stérique, et la barrière d'épimérisation a été mesurée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Les auteurs ont rapporté que les cycles aryles avec des substituants attracteurs d'électrons avaient des barrières plus élevées à la rotation. L'interprétation de ce résultat était que ces groupes réduisaient la densité électronique des cycles aromatiques, permettant des interactions d'empilement sandwich pi plus favorables et donc une barrière plus élevée. En d'autres termes, les groupes attracteurs d'électrons ont conduit à des interactions électrostatiques "moins défavorables" à l'état fondamental. droite|vignette| Cycle de double mutant utilisé par Hunter et al. pour sonder les interactions d'empilement π en forme de T Hunter et coll. ont appliqué un cycle de double mutant chimique plus sophistiqué avec une «fermeture éclair» à liaison hydrogène pour résoudre la question des effets de substituant dans les interactions d'empilement pi. Cette technique a été utilisée pour étudier une multitude d'interactions non-covalentes. La mutation unique, dans ce cas, le changement d'un substituant sur un cycle aromatique, entraîne des effets secondaires tels qu'un changement de la force de la liaison hydrogène. La double mutation quantifie ces interactions secondaires, de sorte que même une faible interaction d'intérêt peut être disséquée du tableau. Leurs résultats indiquent que davantage de substituants attracteurs d'électrons ont des interactions d'empilement pi moins répulsives. En conséquence, cette tendance a été exactement inversée pour les interactions avec le pentafluorophénylbenzène, qui a un moment quadripolaire égal en magnitude mais de signe opposé à celui du benzène. Les résultats fournissent des preuves directes du modèle Hunter – Sanders. Cependant, les interactions d'empilement mesurées à l'aide de la méthode du double mutant étaient étonnamment petites, et les auteurs notent que les valeurs peuvent ne pas être transférables à d'autres systèmes.
Dans une étude de suivi, Hunter et al. ont vérifié en première approximation que les énergies d'interaction des anneaux aromatiques en interaction dans un double cycle mutant sont dominées par des effets électrostatiques. Cependant, les auteurs notent que les interactions directes avec les substituants du cycle, discutées ci-dessous, apportent également des contributions importantes. En effet, l'interaction de ces deux facteurs peut entraîner le comportement compliqué dépendant des substituants et de la géométrie des interactions d'empilement pi.
Modèle d'interaction directe Le modèle Hunter-Sanders a été critiqué par de nombreux groupes de recherche offrant des preuves contradictoires, expérimentales et informatiques, des interactions d'empilement pi qui ne sont pas principalement régies par des effets électrostatiques.
La preuve expérimentale la plus claire contre les effets des substituants électrostatiques a été rapportée par Rashkin et Waters. Ils ont utilisé des bromures de N-benzyl-2-(2-fluorophényl)-pyridinium substitués en méta et para, qui s'empilent dans une conformation déplacée parallèle, comme système modèle pour les interactions d'empilement pi. Dans leur système, un lieur méthylène interdit les interactions favorables en forme de T. Comme dans les modèles précédents, la force relative des interactions d'empilement pi a été mesurée par RMN comme le taux de rotation autour de la liaison biaryle, car les interactions d'empilement pi sont perturbées dans l'état de transition. Les anneaux para-substitués avaient de petites barrières de rotation qui augmentaient avec les groupes de plus en plus attracteurs d'électrons, conformément aux résultats antérieurs. Cependant, les cycles méta-substitués avaient des barrières de rotation beaucoup plus grandes malgré des densités d'électrons presque identiques dans le cycle aromatique. Les auteurs expliquent cette divergence comme une interaction directe du bord des atomes d'hydrogène d'un cycle avec les substituants électronégatifs sur l'autre cycle. Cette affirmation est étayée par les données de déplacement chimique du proton en question.
Une grande partie des analyses détaillées des contributions relatives des facteurs dans l'empilement pi ont été confirmées par le calcul. Sherill et Sinnokrot ont rapporté une découverte surprenante utilisant une théorie selon laquelle tous les dimères de benzène substitués ont des interactions de liaison plus favorables qu'un dimère de benzène dans la configuration sandwich. Des travaux de calcul ultérieurs du groupe Sherill ont révélé que les effets des substituants pour la configuration sandwich sont additifs, ce qui indique une forte influence des forces de dispersion et des interactions directes entre les substituants. Il a été noté que les interactions entre benzènes substitués dans la configuration en forme de T étaient plus complexes. Enfin, Sherill et Sinnokrot affirment dans leur article que tout semblant de tendance basée sur des substituants donneurs ou retirants d'électrons peut être expliqué par des termes de répulsion d'échange et de dispersion. droite|vignette| Modèle de calcul de Houk et Wheeler des interactions directes des substituants dans l'empilement pi.