Le cycle de réplication du SARS-CoV-2 se traduit par (1) l’entrée du virus à l’intérieur de la cellule, (2) le détournement de la machinerie cellulaire par le virus, (3) la réplication du virus par la cellule et/ou la réalisation de taches bien précises par la cellule répondant aux besoins du virus.

Cycle de réplication Entrée dans une cellule Récepteurs Pour infecter une cellule, le SARS-CoV-2 utilise (1) des récepteurs cellulaires lui permettant de se lier à la cellule, (2) des cofacteurs lui permettant de mieux s’agripper à la cellule, et (3) des protéases lui permettant de cliver sa protéine S et d’activer ainsi la fusion avec la cellule.

Deux cofacteurs sont suggérés pour le SARS-CoV-2, il s'agit de : l'héparane sulfate, un polysaccharide, connu pour être le cofacteur du HCoV-NL63 qui a également ACE2 comme récepteur cellulaire. ; la neuropiline 1 (NRP1), une protéine transmembranaire, qui a un rôle important dans l'angiogenèse, la progression tumorale ou encore dans le transport axonal. Dans des autopsies, le SRAS-CoV-2 a été détecté dans des cellules qui exprimaient NRP1 mais où ACE2 était à peine détectable. Il s’agissait de cellules olfactives des voies nasales, du bulbe olfactif et des voies olfactives du cerveau. NRP1 est connue pour être le cofacteur des virus EBV et HTLV-1. Dans le cas du SARS-CoV-2, il est suggéré que NRP1 pourrait être soit un cofacteur, soit un récepteur cellulaire à part entière comme ACE2.

Principaux Via sa protéine S, le SARS-CoV-2 peut se lier à plusieurs récepteurs pour infecter des cellules : ACE2, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, a été le premier récepteur cellulaire identifié pour le SARS-CoV-2, dans la mesure où ce récepteur était le plus connu du SARS-CoV-1... , appelée également CD209L, est une lectine de type-C, c’est-à-dire une protéine dépendante du calcium qui se lie spécifiquement et de façon réversible à certains glucides. Comme récepteur transmembranaire de cellules, L-SIGN est exprimé principalement dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et dans une moindre mesure dans le tissu pulmonaire humain sur les cellules alvéolaires de type II. L-SIGN peut interagir avec le récepteur exprimé par certains globules blancs. L-SIGN avait déjà été identifié comme récepteur pour le HCoV-E229 et le SARS-CoV-1, il a aussi été identifié comme récepteur du SARS-CoV-2. L-SIGN est également un récepteur pour d’autres virus : la grippe, ebola, l'hépatite C, HIV, cytomegalovirus, le virus du Nil occidental, le virus de l'encéphalite japonaise ou encore le virus Marburg.. ; DC-SIGN, appelée également CD209, est une lectine de type-C présentant 77 % d’homologie avec L-SIGN. qui interagit elle aussi avec le SARS-CoV-2. DC-SIGN est surtout exprimée par les cellules dendritiques, dans les tissus lymphoïdes, les ganglions lymphatiques et la rate. La reconnaissance du récepteur DC-SIGN par le SARS-CoV-2 lui donne la possibilité d'infecter ou de se lier aux cellules dendritiques. Il avait déjà été suggéré que la protéine S du SARS-CoV-1 se liait à DC-SIGN, mais sans pouvoir les infecter.. D’autres virus ont aussi cette faculté : la grippe A, le HIV, ebola, cytomegalovirus, l’hépatite C, la dengue, la rougeole, le virus de l’encéphalite japonaise, le virus de Lassa, le virus respiratoire syncytial, le virus de la fièvre de la vallée du Rift, le virus Uukuniemi ou encore le virus du Nil occidental.

Complémentaires D'autres récepteurs pour infecter des cellules sont proposés : les récepteurs Fc sont des protéines transmembranaires présentes à la surface des globules blancs. Les récepteurs Fc se lient aux anticorps qui ont opsonisé (c'est-à-dire « enrobé ») les pathogènes. Le pathogène peut être absorbé par le globule blanc par phagocytose ou endocytose. Lorsque les anticorps deviennent non neutralisants, des virus tels que les coronavirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les globules blancs, par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante des anticorps. Chez le coronavirus du chat, un des rares coronavirus capable de se reproduire activement dans un globule blanc (les macrophages), ce phénomène induit une péritonite infectieuse. D’autres virus qui développent une résistance aux anticorps, détournent les récepteurs Fc avec plus ou moins de gravité : la grippe, les flavivirus (la dengue, le virus de la fièvre jaune, le virus Zika…), le VIH, la rougeole, le virus respiratoire syncytial….. ; CD147 ? Appelé également la basigine, le récepteur CD147 est une hypothétique voie d’infection des cellules par le SARS-CoV-2.. CD147 est une protéine transmembranaire de la superfamille des immunoglobulines.. CD147 est un récepteur à la surface des globules rouges qui peut être détourné par Plasmodium falciparum, le parasite qui cause le paludisme humain... Le récepteur CD147 est aussi exprimé par les lymphocytes. L'infection de cellules via le récepteur CD147 avait déjà été proposée avec le SARS-CoV-1. Il semble que la protéine S ne soit pas la clé permettant au SARS-CoV-2 de se lier au récepteur CD147.. Avec le SARS-CoV-1, l'interaction proposée entre CD147 et le virion était via la protéine N, de manière indirecte : la protéine N se fixerait à une protéine intermédiaire, la cyclophiline A (CyPA), qui elle se lierait à CD147. ; et LFA-1 ? La protéine ORF7a du SARS-CoV-2 pourrait être davantage une protéine structurale qu’une protéine accessoire. Au même titre que les protéines S, M, E et N, la protéine ORF7a est partie intégrante des virions. ORF7a est capable de se lier aux globules blancs, notamment aux monocytes/macrophages via le récepteur , appelé également CR3, est un récepteur exprimé principalement par un certain type de globules blancs : les monocytes, les macrophages ou les cellules dendritiques. Mac-1 fait partie du système du complément, c’est-à-dire d’une famille de protéines impliquées dans les mécanismes d'élimination des pathogènes. Mac-1 est le résultat de la liaison de CD18 avec CD11b. Mac-1 participe à la réponse immunitaire innée en reconnaissant les peptides antigènes étrangers et en les phagocytant. Mac-1 se lie facilement avec la protéine ORF7a du SARS-CoV-2 laquelle est présente sur les virions. Les globules blancs se liant à la protéine ORF7a sont potentiellement infectables par le SARS-CoV-2 ? et aux lymphocytes via le récepteur LFA-1 LFA-1 fait également partie du système du complément. LFA-1 est le résultat de la liaison entre CD18 et CD11. LFA-1 est une protéine spécialisée dans la reconnaissance des antigènes. Le récepteur LFA-1 est exprimé par une grande variété de globules blancs : les lymphocytes B, les lymphocytes T, les lymphocytes NK, les macrophages et les neutrophiles. LFA-1 est reconnu par la protéine ORF7a du SARS-CoV-2. Son affinité avec les monocytes CD14 + est très forte, tandis qu’elle est moindre avec les lymphocytes B et T. L’interaction d’ORF7a avec les monocytes engendre la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires : IL-6, IL-1b, IL-8 et TNF-a...

Protéine S : liaison et fusion

La protéine S (dites protéine ou protéine spicule) du SARS-CoV-2 forme des péplomères. Elle est constituée de deux sous-unités fonctionnelles : la sous-unité S1 permet la liaison du virus au récepteur de la cellule hôte et la sous-unité S2 assure la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire..

La sous-unité S1 contient un CTD et un NTD : le (CTD) se décompose en 3 parties : le (RBD), appelé également CTD1, qui se lie au récepteur ACE2. le 1 (SD1), appelé également CTD2. le 2 (SD2), appelé également CTD3....

Le SD2 héberge un (CendR), qui une fois libéré après le clivage de S1 et S2, peut se lier à la neuropiline 1. Il est suggéré que la neuropiline 1 facilite le transport axonal du SARS-CoV-2. En d'autres termes, la neuropiline 1 permettrait au SARS-CoV-2 de voyager via les neurones et faciliterait l'infection de nombreux organes. Les SD1 et du SD2 pourraient également aider le RBD à alterner entre un état visible et masqué ().. Certains anticorps ciblant le SD2, en particulier ceux enrobant la séquence d'acides aminés LYQDVNC localisée entre les codons 611 et 617 du SD2 de la protéine S, seraient susceptibles de faciliter l'infection des globules blancs par le SARS-CoV-2..

le (NTD) se lie à ou . Cette affinité est significativement plus faible qu'avec ACE2. ;

Une fois que la sous-unité S1 est liée à un récepteur, généralement ACE2, la sous-unité S2 organise la fusion des membranes. Un peptide de fusion ou Fusion Peptide (FP) de S2 s’accroche à la membrane de la cellule cible. L'autre extrémité du S2 est le (TM) et le (CT) qui agissent également comme un point d'accroche mais sur le virion. À partir de ces deux points d'accroche (le FP et le TM-CT), le 1 (HR1) avec le (CH) du S2 forment une superhélice trimérique parallèle sur laquelle s'enroule le 2 (HR2) en formant un trimère d'épingles à cheveux à six hélices, ce qui provoque la fusion des deux membranes. Enfin en faisant intervenir le (CD), le virus peut pénétrer dans la cellule cible.. Ce cas de figure est l’infection par fusion directe.

Outre la fusion directe, l’infection d’une cellule par le SARS-CoV-2 pourrait se faire par endocytose. L'endocytose est un processus au cours duquel la membrane d'une cellule enveloppe et absorbe une particule. Autrement dit une cellule engloutit un virion dès lors qu'il est lié à un récepteur ACE2. Lors d’une infection par endocytose, la protéine S du virion absorbé se clive en S1 et S2 à l'aide d'une enzyme de la cellule qui est le plus souvent ou .. .. L’infection d'une cellule via l'hypothétique récepteur CD147 se ferait uniquement par endocytose. L’infection via ACE2 et par fusion directe est très probablement le principal mode d’infection du SARS-CoV-2.

Pour infecter une cellule, deux clivages protéolytiques successifs sont nécessaires. Le premier clivage génère S1 et S2. Le second appelé S2' libère l'extrémité du peptide de fusion (FP). Une des originalités de la protéine S du SARS-CoV-2 est qu’elle intègre une séquence d'activation au site de clivage dit « S1 / S2 », similaire aux séquences observées dans les virus de grippe. Ainsi, à l’instar du virus de la grippe, la protéine S du SARS-CoV-2 peut être clivée à l’aide d’une protéase qui se trouve en abondance dans le plasma : la furine. Le SARS-CoV-1 en était incapable. Les scientifiques suggèrent que cette capacité à pouvoir cliver S1 et S2 par la furine est la raison pour laquelle le SARS-CoV-2 est devenu une épidémie.. En revanche d'après le virologue du CNRS Étienne Decroly, la protéase TMPRSS2 connue pour être capable de cliver la protéine S du SARS-CoV-1, est présentée à tort par la littérature comme capable de cliver S1/S2 ou S2' du SARS-CoV-2. TMPRSS2 facilite bien l'infection de cellules par le SARS-CoV-2 mais surtout dans le cadre de la formation de syncytia. Enfin le clivage de S2' peut se faire aussi bien par la furine que par et probablement par d'autres protéases..

Syncytia Dans des organes tels que les poumons, les reins ou le foie, les cellules épithéliales sont étroitement compactées, l’espace extracellulaire est très limité. Le SARS-CoV-2 y tire un avantage. Les cellules infectées peuvent fusionner avec les cellules non infectées avoisinantes, formant des « syncytia », c’est-à-dire des cellules géantes englobant des dizaines de cellules productrices de virus.. Ce processus est médié par la protéine S nouvellement synthétisée qui s'accumule à la surface de la cellule infectée. Mais la formation de syncytia peut se faire aussi par « (FFWO) », c’est-à-dire par des cellules infectées qui n’ont pas encore répliqué la protéine S..