La réponse immunitaire face au SARS-CoV-2 diffère d'un patient à l'autre. Une typologie pour distinguer les différentes réponses immunitaires face au SARS-CoV-2 est : 40 % d’asymptomatiques., 40 % de symptomatiques légers, type grippe, 15 % de formes modérées pouvant conduire à un Covid long., qui est le plus souvent en lien avec une réactivation du Virus d'Epstein-Barr (autrement dit une mononucléose). 5 % ou moins de formes sévères pouvant nécessiter une hospitalisation..
Réponse immunitaire Innée Efficiente De manière probablement assez similaire à la grippe, l'ARN viral du SARS-CoV-2 finit par être détecté par les récepteurs PRR () des globules blancs « sentinelles » comme les cellules dendritiques ou les macrophages. La détection du virus conduit à la sécrétion d'interférons de type I (IFN), de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires..
Les IFN de type I produits par les globules blancs stimulent l'expression des gènes ISG () dans toutes les cellules avoisinantes, induisant un état antiviral généralisé. Les chimiokines circulant sur le site de l'infection permettent le recrutement de globules blancs spécifiques à la réponse innée : des neutrophiles, des monocytes et surtout des lymphocytes (NK). Les cellules infectées dans les voies respiratoires ou ailleurs vont être détruites par les lymphocytes NK qui pilotent la clairance virale. Les monocytes et les neutrophiles vont aider à éliminer les cellules mortes infectées.
Chez les Covid-19 asymptomatiques et légèrement symptomatiques, ces mécanismes de défense du système immunitaire inné pourraient être suffisants pour venir à bout du SARS-CoV-2. Chez les Covid-19 légèrement symptomatiques, la clairance ultime vient avec l’immunité adaptative où interviennent les lymphocytes T et les lymphocytes B.
Inefficiente Lymphopénie et cortisol Dans les formes modérées de Covid-19 et particulièrement dans celles sévères, la réponse innée est inefficiente. Elle se caractérise par un taux d’interférons de type I et III relativement bas. Et surtout dans la semaine consécutive à l’infection, il est observé chez ces patients une chute des globules blancs qui se traduit par une lymphopénie. La raréfaction des lymphocytes est rapidement compensée par une synthèse massive de neutrophiles (neutrophilie).
Toutes les situations de stress aigu peuvent se compliquer de lymphopénie via l’augmentation des taux circulants de cortisol par le système endocrinien et spécifiquement par les glandes corticosurrénales. Le cortisol, comme son dérivé de synthèse les corticoïdes, entraîne la diminution des lymphocytes circulants, la stimulation de l'érythropoïèse dans la moelle osseuse, et l'augmentation des neutrophiles et des plaquettes. Alors que chez un individu en bonne santé, le taux de cortisol est généralement autour de 375 nmol/L., chez les patients Covid-19 en état de stress, ce taux atteint rapidement 620 nmol/L.. Le cortisol avait déjà été suggéré pour expliquer la lymphopénie induite chez certains patients infectés par le SARS-CoV-1..
+ Profil des globules blancs des Covids, ~10 jours après les symptômes... Asymptomatique et Covid-19 légère Covid-19 modérée Covid-19 sévère Leucocytes (×10 /L) 5 5,1 7,7 Lymphocytes (×10 /L) 1,7 1 0,8 Neutrophiles (×10 /L) 2,7 3,4 6 Monocytes (×10 /L) 0,3 0,4 0,6 Autres globules blancs (×10 /L) 0,3 0,3 0,3
Neutrophilie Les neutrophiles qui se substituent aux lymphocytes peuvent lutter contre le SARS-CoV-2 en phagocytant les virions ou en « dégranulant ». Les neutrophiles sont des granulocytes.
NEToses et calprotectine Les neutrophiles libèrent dans les tissus infectés des « NEToses », c’est-à-dire des fibres composées d'ADN et de protéines, dont la fonction est de piéger des micro-organismes pathogènes (bactéries ou autres). La calprotectine est la protéine cytoplasmique la plus abondante des NETs, correspondant à environ 5 % des protéines totales.. Chez les patients Covid sévères, la calprotectine a un taux multiplié par 100 à 1 000.. La calprotectine en particulier a une affinité très forte avec le zinc et le manganèse : Le zinc est indispensable pour le bon fonctionnement de l'organisme mais il est également vital pour de nombreux virus comme la dengue, le VIH ou le SARS-CoV-2.. Ces virus ont des motifs à doigts de zinc qui leur permettent de contrôler l’expression de gènes spécifiques, c’est-à-dire de les réprimer ou de les sur-exprimer. Certaines des protéines non structurales du SARS-CoV-2 ont ainsi besoin de zinc: la nsp2 a trois doigts de zinc : le est positionné entre les codons C20-C51-H54-H56, le est positionné entre les codons C143-C146-C161-C165, le est positionné entre les codons C190-C193-H202-C236., la nsp3 a un doigt de zinc localisé entre les codons C189-C192-C224-C226.., la nsp10 a deux doigts de zinc : l'un est positionné entre les codons C74-C77-H83-C90, l'autre est positionné entre les codons C117-C120-C128-C130., la nsp12 a deux doigts de zinc : l'un est positionné entre les codons H295-C301-C306-C310, l'autre est positionné entre les codons C487-H642-C645-C646.. Concernant nsp12, il a été proposé que ces ions métalliques n'étaient pas forcément du zinc mais plutôt un cluster 4Fe-4S (fer-soufre)., la nsp13 a trois doigts de zinc : le positionné est entre les codons C5-C8-C26-C29, le est positionné entre les codons C16-C19-H33-H39, le est positionné entre les codons C50-C55-C72-H75.. la nsp14 a trois doigts de zinc : le premier est positionné entre les codons C207-C210-C226-H229, le deuxième est positionné entre les codons H257-C261-H264-C279, et le troisième est localisé entre les codons C452-C477-C484-H487, Le manganèse est également un cofacteur permettant d'activer certaines fonctions des protéines non structurales du SARS-CoV-2. Le magnésium voire le calcium peut se substituer au manganèse comme cofacteur : la nsp12 a trois ions de manganèse ou de magnésium : deux sont positionnés au même endroit et coordonnés par trois acides aspartiques : D618, D760, et D761., un troisième est localisé entre l'asparagine N209 et l'acide aspartique D218 au niveau du NiRAN. ; la nsp13 a un ion de magnésium localisé à la sérine S289. la nsp14 a un ion de magnésium localisé entre l'acide aspartique D90 et l'acide glutamique E191.. la nsp15 est activée par du manganèse mais la localisation des ions au sein de nsp15 reste inconnue., la nsp16 contient deux ions de magnésium : l'un est coordonné par l'asparagine N198., l'autre est localisé entre l'acide aspartique D75 et la lysine K76..
Explosion oxydative et thrombogénèse En plus des NETs, les neutrophiles larguent dans les tissus infectés, des ROS (), des espèces chimiques qui possèdent un électron libre et qui ont un fort degré de réactivité. Les ROS peuvent être des armes efficaces contre les virus et peuvent avoir des effets bénéfiques à concentrations faibles ou modérées. Mais si les ROS échappent au contrôle du corps, elles peuvent attaquer les cellules saines de l’organisme. Normalement, le corps dispose de défenses anti-oxydantes qui neutralisent rapidement les ROS.. La calprotectine est notamment un antioxydant.. Mais les antioxydants diminuent avec l’âge, ou lors de pathologies comme le diabète, l’obésité et d’autres pathologies chroniques, ce qui conduit à un stress oxydatif.
Un excès de neutrophiles contribue à la thrombogénèse, c'est-à-dire à la formation de caillots sanguins.. Pour autant, les neutrophiles ne sont pas forcément responsables de l'issue fatale chez les patients Covid sévères. En effet, l’utilisation à forte dose de corticoïdes pour soigner des Covid sévères, contribue à la fois à la neutrophilie et à la survie des patients.
HLA-E et Lymphocytes NK Les lymphocytes NK qui représentent 10 à 12 % du total du total des lymphocytes, sont affectés par la lymphopénie. Dans les formes modérées et sévères de Covid-19, les lymphocytes NK sont recrutés en nombre réduit dans les tissus infectés. Leurs fonctions sont par ailleurs altérées. Les cellules infectées dans lesquelles le SARS-CoV-2 se réplique, arborent des récepteurs . Or les HLA-E inhibent les lymphocytes NK en activant leur récepteur NKG2A..., ce qui a pour effet de ralentir la clairance virale. D'autres lymphocytes NK surexpriment le récepteur 3 ainsi que la protéine (facteur de transcription), ce qui les conduit à sécréter des interférons gamma (IFN-γ), mais dans des quantités moins importantes qu'habituellement ou que les lymphocytes T dans la Covid.
Adaptative L’immunité adaptative s’appuie sur : l’immunité cellulaire qui implique les lymphocytes T dont les 3 fonctions sont de (1) coordonner la réponse immunitaire avec les lymphocytes T CD4, (2) tuer les cellules infectées avec les lymphocytes T CD8, et (3) réguler l’intensité et la durée de la réponse ; l’immunité humorale c’est-à-dire sur les lymphocytes B producteurs d’anticorps.
Les lymphocytes sont les seuls globules blancs à avoir une mémoire.. Et la vaccination facilite l’apprentissage de la mémoire immunitaire où chaque globule blanc a un rôle bien défini sous le commandement des lymphocytes. La vaccination leur apprend donc à se coordonner plus vite et mieux, face à des antigènes qu’ils reconnaissent. Grâce au vaccin, les globules blancs sont censés éviter certains pièges/écueils du ‘débutant’. Et un vaccin mal conçu peut induire un péché originel antigénique..
Présentation de l'antigène Pour activer l'immunité adaptative ou la mémoire immunitaire, il est indispensable qu'un globule blanc « sentinelle » présente un antigène, c'est-à-dire un fragment du SARS-CoV-2, aux lymphocytes T dans le ganglion lymphatique le plus proche..
Les cellules présentatrices de l’antigène (CPA) lors d’une primo-infection sont : les cellules dendritiques, des globules blancs spécialisés dans la présentation de l'antigène. Face au SARS-CoV-2, les cellules dendritiques peuvent être infectées par le SARS-Cov-2, surtout lorsqu’elles sont inactivées et qu'elles n'expriment pas le récepteur CD74.. Les macrophages dans la mesure où ces globules blancs phagocytent les débris cellulaires et les agents pathogènes. Le SARS-CoV-2 peut infecter les macrophages alvéolaires qui ont un récepteur ACE2 ainsi que d’autres macrophages via d'autres récepteurs. ; les monocytes de la circulation sanguine sont des globules blancs qui peuvent se transformer dans le tissu infecté soit en macrophages, soit en cellules dendritiques. Ils sont infectables par le SARS-CoV-2.. ; les neutrophiles peuvent se substituer aux cellules dendritiques pour présenter l’antigène aux lymphocytes T. Cette fonction du neutrophile est activée en présence des cytokines IFN-γ, GM-CSF, TNFα, IL-4. Le neutrophile, devenu une cellule présentatrice de l’antigène, serait 10 milles fois plus efficace qu’une cellule dendritique/monocyte..
La liste des cellules présentatrices de l’antigène (CPA) s’agrandit lors d’une réinfection ou après vaccination : des lymphocytes B à mémoire servent de sentinelles et peuvent reconnaître une infection et présenter l’antigène aux lymphocytes T qui activeront la mémoire cellulaire ; des lymphocytes T à mémoire sont aussi placés en sentinelles dans l’organisme pour sonder la présence d’antigènes étrangers qu’ils reconnaissent.
Immunité cellulaire La très grande majorité de la population mondiale a déjà contracté un rhume à cause d’un coronavirus bénin comme le HCoV-NL63, le HCoV-229E ou encore le HCoV-OC43.. À la suite de cette infection, des lymphocytes T à mémoire ont conservé cette immunité cellulaire de combat et sont capables de la mobiliser contre le SARS-CoV-2, une fois que l'antigène leur a été présenté. Il s’agit donc d’une immunité cellulaire croisée... Et cette réponse lymphocytaire T contre le SARS-CoV-2 est importante dans la guérison. La réponse T est dirigée contre une grande variété de protéines du SARS-CoV-2, et pas seulement contre la protéine S.