La dexfenfluramine, commercialisée par les laboratoires Servier sous le nom d'Isoméride ou de Redux, est une substance active médicamenteuse aux propriétés anorexigènes (effet « coupe-faim ») qui agit directement sur les récepteurs sérotoninergiques du système nerveux central.
Il s'agit d'un énantiomère S(+) de la fenfluramine, ou isomère dextrogyre de la fenfluramine. Tout comme la fenfluramine, elle fait partie de la famille des amphétamines et des phényléthylamines, d'où son effet « coupe-faim ».
Largement commercialisée dans les années 1980, elle a été retirée du marché à la fin des années 1990 en raison d'effets secondaires graves, notamment des valvulopathies cardiaques et de l'hypertension artérielle pulmonaire. Ces effets sont provoqués par la norfenfluramine, qui est un métabolite tant de la dexfenfluramine que de la fenfluramine (commercialisée sous le nom de Ponderal, Ponderax...) ou encore du benfluorex (commercialisé sous le nom de Mediator).
La recherche d'un médicament contre l'obésité
En 1918, Thomas B. Osborn et constataient que les animaux sauvages ne devenaient jamais obèses. De là datent les recherches pour trouver la substance commandant l'appétit. Si l'action anorexigène de l'amphétamine chez l'homme fut démontrée dès 1939, c'est dans les années 1960 que de nombreux médicaments anorexigènes virent le jourOn peut citer l'aminorex, la phendimétrazine, la phenmétrazine, la phentermine, etc.. On leur connaissait comme effets secondaires un phénomène d'addiction possible, ainsi que la création de psychoses.
Richard Wurtman Membre du collège international de recherche Servier sur www.college-servier.com qui avait découvert le mécanisme régulant les apports en glucides par la sérotonine, inaugura une autre voie. Avec sa femme Judith Wurtman, soutenu par le National Institute of Health, et dans le cadre du département des sciences cognitives et du cerveau du MIT, il expérimenta l'effet de la dexfenfluramine découverte dans les années 1970 et dont on connaissait les propriétés sérotoninergiques. Leurs découvertes conduisirent à un dépôt de brevet en 1980, que le MIT fut d'abord incapable d'exploiter, faute de trouver une entreprise américaine intéressée.
En 1981, le MIT passa un accord de licence avec les laboratoires Servier – qui avaient découvert les propriétés de la fenfluramine – afin de commercialiser la dexfenfluramine comme traitement de l'obésité. Les laboratoires Servier n'étant alors pas implantés aux États-Unis, le MIT et les époux Wurtman fondèrent en 1988 ou 1989 la société Interneuron Pharmaceutical Increnommée Indevus Pharmaceuticals le 3 avril 2002, puis Endo Pharmaceuticals ; le Wurtman justifiait alors son implication dans la société de production du médicament Interneuron - citée en exemple de coopération recherche/industrie - par son souci de maîtrise de la qualité de toute la chaîne de fabrication en citant comme contre-exemple le cas malheureux du Tryptophanecf afin de produire la dexfenfluramine sous le nom de ReduxGeoffrey Smith, et http://web.mit.edu/newsoffice/1996/obesitydrug.html Dick Wurtman's ideas aren't so crazy after all, BusinessWeek, 14 décembre 1992 (page datant du 15 mai 1996). Un autre actionnaire de Interneuron Pharmaceuticals était J. Morton Davis, qui posséda jusqu'à un tiers de la société à travers D.H. Blair Investment Banking. Le 28 novembre 1995 Interneuron sous-traita une étape de la production aux laboratoires Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals cf http://www.thefreelibrary.com/Interneuron+and+Boehringer+Ingelheim+sign+manufacturing+agreement+for...-a017769210 à cette url on trouve 1990 comme année d'acquisition des droits exclusifs sur la dexfenfluramine !? Le capital d'Interneuron détenu par Wurtman était estimé à 7 millions de $ en 1995 http://www.life-enhancement.com/article_template.asp?ID=206.
On connaissait certains effets indésirables de la fenfluramineEn décembre 1993, F. Brenot, et al., publièrent un article liant la fenfluramine à des cas de HAPP : “Primary Pulmonary Hypertension and Fenfluramine Use” dans . L'effet était remarqué même pour une exposition inférieure à trois mois. Par ailleurs, Brenot notait également que cet effet pouvait avoir lieu bien après l'exposition., que l'on imputait à l'isomère lévogyre. Aussi, quand les laboratoires Servier mirent au point un procédé pour séparer la forme lévogyre de la forme dextrogyre (dexfenfluramine), un traitement médicamenteux de l'obésité apparut possible (voir chiralité (chimie)#Propriétés biologiques différentes des énantiomères pour plus d'explications sur les différences entre la forme lévogyre et dextrogyre).
Autorisations de mise sur le marché et retrait France La dexfenfluramine obtint son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 1985 sous le nom de marque Isoméride avant de l'être aux États-Unis en 1996 sous la marque Redux (1989 au Royaume-Uni et 1993 en Nouvelle-Zélande.).
États-Unis Le laboratoire Wyeth a commercialisé l'Isoméride de Servier (Dexfenfluramine) aux États-Unis, L'Humanité, 24 décembre 2010.
Retrait Censée être dénuée des effets indésirables de la fenfluramine, elle fut très largement prescrite avant d'être retirée du marché américain et français, en même temps que la fenfluramine, en septembre 1997, après l'annonce d'effets secondaires graves (valvulopathies cardiaques et hypertension artérielle pulmonaire) provoqués par ces deux substances (parfois en association avec la phentermine dans le cadre du traitement contre le surpoids dit ), tandis que son efficacité était revue à la baisse.
Le retrait a eu lieu plus tard dans d'autres pays : en Belgique, la délivrance des médicaments contenant de la fenfluramine et/ou de la dexfenfluramine (y compris les préparations magistrales) a été suspendue en arrêté ministériel du 15/11/97; en Allemagne, le (BfArM) ordonne le retrait du marché le . ; le retrait a eu lieu aussi en au Royaume-Unihttp://www.mhra.gov.uk/home/groups/l-cs-el/documents/committeedocument/con003312.pdf.
Des procédures judiciaires s'ensuivirent : très nombreuses aux États-Unis et au Canada où des class-actions eurent lieu, elles furent jusqu'à ce jour très limitées en nombre en France - pays d'origine du laboratoire Servier, détenteur des brevets - où toutefois cette « affaire de l'Isoméride » a marqué les esprits et laissé une trace dans la jurisprudence. Fin 2010, éclatait publiquement, après plusieurs années d'alertes, le scandale du Mediator, faisant également partie de la famille des fenfluramines.
L'affaire de l'Isoméride
L'Isoméride, dont le principe actif est la dexfenfluramine – c'est un chlorhydrate de dexfenfluramineautres dénominations : chlorhydrate de dexfenfluramine, chlorhydrate de dextrofenfluramine, dextrofenfluramine chlorhydrate– , est un médicament commercialisé dans les années 1980 comme anorexigène (médicament coupe-faim). Créé par les laboratoires Ardix, il est la propriété des laboratoires Servier. Il a obtenu son autorisation de mise sur le marché en France le puis dans 65 autres paysLors de son lancement en France, il était déconseillé aux personnes ayant des antécédents psychiatriques ou alcooliques graves. Il a été considérablement utilisé en Europe et plus particulièrement en France dans les années 1980 jusqu'à son retrait du marché en 1997cf Cœur et médecine interne, Volume 2 Par Ariel Cohen. Au Canada et aux États-Unis, la dexfenfluramine connut une très grande popularité dès son lancement en 1996 et ce en dépit de la controverse née en Europe qui opposa assez tôt les scientifiques concernant ses effets secondaires potentiels.
Déclenchement de l'affaire (1991-1995)
À la suite des observations effectuées en 1991 à l'hôpital Antoine-Béclère de Clamart – observations qui relèvent une coïncidence entre la consommation d'Isoméride et la survenue d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez plusieurs malades du service – , les laboratoires Servier demandent au Lucien Abenhaim, directeur du Centre d'épidémiologie clinique et de recherche en santé publique à l'université McGill de Montréal, de mener une étude internationale (International Primary Pulmonary Hypertension Study, IPPHS).
Au Royaume-Uni, dans son bulletin de , le mit en garde les médecins contre le risque d'une association entre l'administration de fenfluramine (Ponderax, Pacaps) ou de dexfenfluramine (Adifax) avec la survenue d'hypertension artérielle pulmonaire. Le comité recommandait d'en limiter la prescription à trois mois et demandait expressément aux praticiens d'exercer leur vigilance sur ce point en collaboration avec leurs patients..
Après analyse des résultats préliminaires de l’étude IPPHS qui furent connus – mais non publiés – le International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS) Group. The International Primary Pulmonary Hypertension Study. Preliminary report. The IPPHS Group; 1995 Mar 7. cf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232272/pdf/cmaj_162_2_209.pdf, Les protocoles de l'étude publiés en février 1994 cf, des mesures de restriction d'utilisation de l'Isoméride et d'autres régulateurs de croissance à base de fenfluramines (dont le Pondéral) furent prises en France. Ainsi, le un arrêté du ministère de la Santé interdisait d'exécuter et de délivrer des préparations magistralesCette décision, prise en se référant à l'avis rendu le 3 mai 1995 par la Commission nationale de pharmacovigilance, concernait, outre la dexfenfluramine et la fenfluramine, l'amfépramone, le fenproporex, le clobenzorex et le mefenorex.. Le , le directeur général de l'Agence du médicament, Didier Tabuteau, interdit la prescription en association de ces médicaments, et impose une évaluation de chaque prescription tous les trois mois. Le , le Jean-Michel Alexandre, de l'Agence d'évaluation du médicament, et Jean-François Girard, directeur général de la Santé, adressent cependant une lettre aux médecins pour leur expliquer que désormais l'Isoméride ne serait prescrite qu'en contexte hospitalier.
Le , le CSP (comité des spécialités pharmaceutiques de l'Union européenne) de l'Agence européenne des médicaments (EMEA)Ce comité des spécialités pharmaceutiques est aussi appelé la CPMP (Commission européenne d'autorisation de mise sur le marché) ou encore comité des spécialités européen en anglais Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), aujourd'hui nommé Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Saisi par les autorités allemandes le 17 mai 1995 - au titre de l'Article 12 de la Directive 75/319/EEC - le comité émit une première opinion le 15 février 1996. Contestée par certains détenteurs d'AMM concernées qui firent appel le 15 et le 30 avril 1996, l'opinion du comité fut révisée pour finir par paraître donc le 17 juillet. Cf. décision sur le site officiel. Il faut noter que le CSP émit dès le lendemain, 18 juillet 1996, un rapport d'évaluation concernant l'ensemble des substances anorexigènes ; les effets des fenfluramines et des dexfenfluramines y étaient décrits comme relevant d'un tandis que leur efficacité à long terme concernant la perte de poids y était considérée comme avérée... ce qui fut reconnu faux par la suite., qui avait été saisi par les autorités allemandes un an auparavant, recommanda le maintien des AMM des anorexigènes. Le comité s'inspira de l'étude IPPHS du pour affirmer que le bilan bénéfices/risques présenté par les substances anorexigènes était favorable, sous réserve de modifier les résumés des caractéristiques des produits (RCP)Bulletin de l'ordre des pharmaciens, 378,avril 2003..
L'AMM aux États-Unis de 1996