La leucémie lymphoïde chronique ou leucémie lymphocytaire chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale et l'accumulation de cellules B matures, typiquement CD5-positives, dans le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate. La capacité à générer des cellules B clonales semble être acquise au stade de la cellule souche hématopoïétique, ce qui suggère que l'événement déclenchant la LLC pourrait impliquer des cellules souches hématopoïétiques multipotentes et capables d'autorenouvellement. Le processus de transformation leucémogène par étapes est de mieux en mieux compris. La LLC est souvent initiée par la perte ou l'ajout de matériel chromosomique de grande taille (par exemple, la délétion 13q, la délétion 11q, la trisomie 12), suivie ultérieurement par des mutations supplémentaires qui rendent la leucémie de plus en plus agressive. Incidence Il s'agit de la leucémie la plus fréquente, touchant de façon préférentielle les personnes âgées de plus de 50 ans. En dehors de quelques cas familiaux, on ne connaît pas de facteurs favorisant le déclenchement de la maladie qu'ils soient environnementaux, génétiques ou infectieux. Cette affection est incurable à ce jour, mais le pronostic est extrêmement variable d'un malade à l'autre. Pour 60 % des patients il n'est pas nécessaire de commencer un traitement lors du diagnostic initial de la maladie compte tenu de sa lente évolutivité.
Histoire Les premières recherches sur les leucémies datent du . La leucémie lymphoïde a été individualisée grâce aux colorations cytologiques d'Ehrlich au sein des leucémies chroniques vers 1880Triadou P, Quelques éléments d'histoire de l'hématologie biologique Annales de biologie clinique Vol 58;1: 19-28,Jan-fév 2000.
Physiopathologie et cytologie La leucémie lymphoïde chronique est définie par la prolifération monoclonale d'une population mature de lymphocytes B (il peut s'agir de lymphocytes de type T dans 5 % des cas) ; ces lymphocytes vont envahir progressivement le sang, les organes lymphoïdes et la moelle osseuseRozman C, Montserrat E, Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 1995;333:1052–105.
Les mécanismes cellulaires induisant la prolifération des lymphocytes sont imparfaitement connus. On estime que les lymphocytes en cause dérivent des couronnes péri-folliculaire des ganglions, que certains réarrangements dans les gènes d'immunoglobulines induisent des lymphocytes de type B, que ce sont les processus de mort programmée cellulaire qui sont perturbés et non la surexpression d'oncogène de multiplication. La dysrégulation semble atteindre une sous-population particulière de lymphocytes B étroitement impliquée dans l'ordonnancement de la reconnaissance et la tolérance du soi. Cette atteinte sélective explique probablement la grande quantité de maladies auto-immunes compliquant la leucémie lymphoïde chronique.
L'étude du réarrangement des gènes d'immunoglobulines montre de nombreuses mutations somatiques ce qui est caractéristique des lymphocytes matures à un stade post-germinal, et non pas de lymphocytes naïfs. Il existe également de nombreuses anomalies chromosomiques acquises au sein des lignées leucémiques, ce qui pourrait contribuer à leur prolifération, avec notamment une délétion d'une partie du chromosome 13, une trisomie 12, des délétions sur le chromosome 17 ou 11Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B, Chronic lymphocytic leukaemia, Lancet, 2018;391:1524–1537. Il peut exister des mutations acquises sur certains gènes, comme sur le TP53Zenz T, Benner A, Dohner H, Stilgenbauer S, Chronic lymphocytic leukemia and treatment resistance in cancer: the role of the p53 pathway, Cell Cycle, 2008;7:3810–3814, entraînant une dysfonction de cette voie.
Ces lymphocytes B expriment normalement à leur surface membranaire des protéines antigéniques dites cluster de différenciation (CD) caractéristiques de l'origine B : le CD19, le CD20, ainsi que de façon anormale le CD5 (marqueur exprimé normalement par les lymphocytes T) et le CD23. Les CD5 et CD23 sont parfois présents sur des lymphocytes B lors de leur activation antigénique, mais pas de façon constante. Des lymphocytes B CD5+ se voient également chez des patients atteints de maladies auto-immunes. La population leucémique est ainsi CD19+ CD20+ CD5+.
Les lymphocytes B leucémiques expriment avec une faible intensité la même immunoglobuline de membrane à chaîne légère κ ou λ et chaîne lourde de type M (parfois de type D) ce qui caractérise leur caractère monoclonal (IgG et IgA dans 10 % des cas).
Ces cellules lymphocytaires B sont immuno-incompétentes donc incapables de répondre à la stimulation antigénique pour fabriquer des anticorps et défendre l'organisme contre une agression. Ils expriment de façon réduite, en particulier, les récepteurs membranaires qui sont présents en grand nombre sur les lymphocytes B normaux. Ce déficit ne semble pas être dû à un défaut de synthèse mais à une anomalie de repliement empêchant leur expression sur la membrane cellulaire Payelle-Brogard B, Dumas G, Magnac C « » Leukemia, 2006;20:877-878 .
Ces lymphocytes B monoclonaux présentent de manière fréquente de nombreuses mutations ainsi que des anomalies chromosomiques sans que le rôle exact de ces derniers dans la genèse de la leucémie puisse être établi.
L'hypothèse d'une apoptose réduite (mort cellulaire programmée) a été évoquée comme possible cause de la prolifération de lymphocytes matures : l'expression de certains gènes en rapport avec l'inhibition de l'apoptose semble être augmentée dans certains cas.
Causes Elles sont mal comprises et probablement souvent multifactorielles (peut être, rarement, génétiques car quelques cas familiaux ont été signalés). Comme pour d'autres maladies ayant une composante auto-immune, des facteurs environnementaux sont évoqués, notamment par une étude cas-témoin faite dans 3 régions françaises. Ce travail a recherché les facteurs de risque de développer un lymphome non hodgkinien (hémopathies lymphoïdes telles qu'on les observe depuis quelques décennies). Chez 298 malades, comparés à et 276 témoins) ; les facteurs étudiés ont été la consommation de tabac et d'alcool, l'usage de teintures capillaires, l’exposition au soleil et aux radiographies, l’influence de maladies allergiques, infectieuses et non infectieuses, de médicaments, de vaccins, de la santé et la proximité avec des animaux lors de l'enfance. L'étude (sur la base d'immunophénotypage à partir d'analyses de sang) a décrit des marqueurs de prolifération cellulaire et d’apoptose pour cette maladie, et elle pose la question de l’hypothèse hygiéniste et du « paradigme TH1/TH2 »Casey R (2006) Étude cas-témoin multicentrique des facteurs de risque des hémopathies lymphoïdes (Doctoral dissertation, Dijon) (résumé).
Épidémiologie Épidémiologie descriptive En matière de leucémie lymphoïde chronique, le pic de fréquence se situe vers l'âge de 65 ans. La LLC est exceptionnelle avant 40 ans, touche un patient de plus de 50 ans dans 90 % des cas et de plus de 60 ans dans 66 %. L'âge médian au moment du diagnostic est de 70 ans . Moins de 10 % des patients atteints de LLC ont moins de 45 ans. L'affection touche plus d'hommes que de femmes (ratio de 1,9:1), et cet effet lié au genre semble être stable dans toutes les ethnicités. Environ 0,6 % des hommes et des femmes recevront un diagnostic de LLC à un moment ou à un autre de leur vie. Alors que l'incidence de la LLC est stable depuis deux décennies, la mortalité ne cesse de diminuer. On estime que la LLC causera 4 440 décès en 2024, soit 0,7 % de tous les décès par cancer. Le taux de mortalité lié à la LLC était de 1,1 pour 100 000 hommes et femmes par an. La survie relative à 5 ans des patients atteints de LLC était de 65,1 % en 1975 et n'a cessé d'augmenter au cours des dernières décennies ; elle est estimée à 88,5 % en 2024 .
C'est la leucémie chronique la plus fréquente dans les pays occidentaux, son incidence est évaluée à 3,5 nouveaux cas pour par an aux États-UnisNational Cancer Institute. SEER cancer statistics review 1975–2001 avec environ 20 000 nouveaux cas et 4000 décès annuelsSiegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics 2022, CA Cancer J Clin, 2022;72:7-33.
Elle est plus rare en Extrême-Orient.
Épidémiologie analytique Il semble parfois exister une prédisposition familiale avec un risque multiplié par trois si un membre de la fratrie est atteintSellick GS, Catovsky D, Houlston RS, Familial chronic lymphocytic leukemia, Semin Oncol, 2006;33:195-201, avec des facteurs de confusion parfois possibles.
L'exposition à un pesticide défoliant, l'agent orange (ou aux résidus de Dioxines qu'il contenait), pourrait augmenter le risque de la maladieDighiero G, Hamblin TJ, [371:1017-1029 Chronic lymphocytic leukaemia], Lancet, 2008;371:1017-1029. Le risque est également majoré chez ceux qui vivent dans une fermeSlager, SL, Benavente, Y, Blair, A et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project, J Natl Cancer Inst Monogr. 2014;2014:41–51.
De même, le rôle potentialisateur d'une irradiation reste controverséHamblin TJ, Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia?, Leuk Res, 2008;32:523-525.
Des infections répétées, en particulier pulmonairesLandgren O, Rapkin JS, Caporaso NE et al. Respiratory tract infections and subsequent risk of chronic lymphocytic leukemia, Blood, 2007;109:2198–2201, semblent cependant représenter un facteur de risque de la maladie, probablement en raison d'une stimulation itérative du système immunitaire.
Certaines essences peuvent également contenir des composés susceptibles de provoquer ce genre de maladiehttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0013935105802439.
Éléments diagnostiques
Le diagnostic est souvent suspecté sur l'apparition chez un sujet âgé de nombreux ganglions superficiels et accessibles à la palpation (adénopathies). Le plus souvent le diagnostic est suspecté devant une augmentation du nombre de lymphocytes (lymphocytose) à la numération formule sanguine à plus de /µl. Dans tous les cas cette augmentation est confirmée sur plusieurs examens.
Présentation clinique Dans environ un tiers des cas, il n'existe aucun signe clinique de la maladie. Celle-ci est souvent découverte au décours d'une prise de sang (comportant un hémogramme) demandé à titre systématique. La forme clinique la plus fréquente reste la découverte par le patient ou au cours d'un examen d'une adénopathie superficielle ou d'une splénomégalie (rate augmentée de volume). Plus rarement, le diagnostic est porté au détour d'une complication infectieuse ou d'une manifestation auto-immune. La présence d'une fièvre, de sueurs nocturnes ou d'une altération de l'état général doit faire rechercher une infection sous-jacente, une transformation de la LLC en lymphome de haut-grade (syndrome de Richter) ou un cancer touchant d'autres organes.
Diagnostic Les derniers critères diagnostiques sont de 2018 au cours de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) :