Lymphocryptovirus humangamma4, le virus d'Epstein-Barr (aussi appelé EBV) ou virus de l’herpès 4 (HHV-4) est un virus de la famille des Orthoherpesviridae. Il fait partie de la sous-famille des Gammaherpesvirinae. Pourtant, ce virus apparemment anodin est, outre la mononucléose infectieuse, étiologiquement lié à deux maladies lymphoprolifératives pré-malignes et à jusqu’à neuf tumeurs humaines distinctes ; collectivement, celles-ci ont un impact mondial considérable, étant responsables d’environ 200 000 nouveaux cas de cancer chaque année. Le virus d'Epstein-Barr se réplique dans l’épithélium oral mais persiste sous forme d’infection latente au sein du système des lymphocytes B mais peut aussi atteindre des lymphocytes T et NK.
Le virus cible les lymphocytes B humains via leur récepteur CD21. La protéine qu'il produit lors de l'infection de ces cellules, peut recruter des facteurs de transcription (FT) humains et ainsi causer des maladies auto-immunes comme le lupus ou le diabète de type 1. mais aussi la sclérose en plaques...
Histoire En 1961, Denis Burkitt, invité à l’hôpital du Middlesex, y donne une conférence intitulée The Commonest Children’s Cancer in Tropical Africa, à laquelle va assister Anthony Epstein. Denis Burkitt y décrit non seulement la présentation anatomique inhabituelle de la tumeur, généralement au niveau de la mâchoire de jeunes enfants, mais aussi sa localisation géographique restreinte à l’Afrique subtropicale. Anthony Epstein émet alors l’idée qu’un virus, susceptible d’être transmis par une piqûre d’insecte, pourrait être à l’origine de la tumeur. Il propose une collaboration à Denis Burkitt pour valider son hypothèse. Après une visite d’Epstein à l’hôpital de Mulago de Kampala (Ouganda) où travaillait Burkitt, il est convenu que des échantillons de tissus provenant de patients atteints de lymphome seraient transportés par avion à Londres. Pendant près de trois ans, cependant, il s’avère impossible de mettre en culture sur plaque les cellules tumorales et donc de détecter la présence d’un virus par les techniques de virologie en cours à l’époque.
A cause du brouillard, l’avion transportant un échantillon de tumeur en provenance de Kampala est détourné vers Manchester. L’échantillon est passablement secoué durant le transport, qui, de plus, a été bien plus long qu’à l’habitude. Arrivé au laboratoire à Londres, le liquide de conservation de l’échantillon apparaît trouble, laissant penser à une contamination bactérienne. Au lieu de le jeter comme l’aurait normalement fait tout chercheur voulant éviter de perdre du temps avec un échantillon ayant visiblement perdu tout intérêt, Anthony Epstein l’examine sous le microscope et s’aperçoit que, contrairement aux apparences, l’échantillon n’est pas contaminé mais contient de très nombreuses cellules détachées de la biopsie. Grâce à cette observation, Epstein comprend qu’il est possible d’obtenir en culture des cellules en suspension alors que jusque-là, il utilisait une méthode de culture en plaques qui ne fonctionnait pas.
La première image montre une cellule contenant des particules de type herpèsvirus. Mais quel herpèsvirus ? Pour le savoir, Epstein envoie des cellules EB1 au laboratoire de virologie de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (États-Unis), où Gertrude et Werner Henle tentent de les caractériser en utilisant des sérums de patients dirigés contre les différents herpèsvirus humains connus à l’époque. Leurs résultats montrent que le virus visualisé sous le microscope électronique dans les cellules EB1 est différent des herpèsvirus déjà identifiés. Gertrude et Werner Henle nomment alors ce nouvel herpèsvirus, virus d’Epstein-Barr (EBV), d’après le nom de la lignée cellulaire (EB1) fournie par Anthony Epstein. En 1964, Anthony Epstein co-publie avec Yvonne Barr et Bert Achong, ces premières observations dans la revue The Lancet, sous le titre « Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma ».
En 1968, le Henle et son équipe de recherche établirent un lien entre la mononucléose infectieuse et le virus d'Epstein-Barr. Ils observèrent qu’une technicienne du laboratoire présentait une mononucléose infectieuse ainsi qu’une séroconversion vis-à-vis du virus.
Réservoir, tropisme et transmission Le virus d'Epstein-Barr est le membre humain du genre des herpèsvirus gamma-1, un ensemble d’agents étroitement apparentés qui conservent la caractéristique pan-herpèsvirale d’une latence à vie chez l’hôte. Toutefois, ces agents se distinguent de tous les autres herpèsvirus à deux égards importants. Premièrement, sur l’échelle de temps de l’évolution des herpèsvirus, les virus gamma-1 sont le genre le plus récent et ne sont présents que chez les primates. Deuxièmement, au cours de cette évolution, ils ont acquis un ensemble unique de gènes latents transformants dont l’expression coordonnée permet au virus de pousser sa cellule cible principale à proliférerLongnecker R., Kieff E., Cohen J. I., Epstein-Barr virus. In: KnipeDMHowleyPMCohenJIGriffinDELambRAMartinMARacanielloVRRoizmanB editors. Fields Virology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2013). p. 1898–1959.. Cette fonction de transformation est entièrement reproduite in vitro, comme en témoigne le virus d'Epstein-Barr qui transforme des lymphocytes B humains normaux au repos en lignées lymphoblastiques positives pour le génome viral.
Le virus est transmis par la salive. Le virus d'Epstein-Barr se multiplie dans les cellules de l’oropharynx. Quoique les cellules de l’oropharynx soient permissives à la réplication du virus, des données récentes suggèrent que les lymphocytes B retrouvés dans l’oropharynx seraient le site d’infection primaire. Les lymphocytes B sont donc les cellules cibles du virus d'Epstein-Barr, et plus précisément via leur antigène de surface CD21, véritable porte d'entrée du virus.
Épidémiologie et maladies Le virus d'Epstein-Barr fait partie des virus humains les plus communs et est retrouvé partout dans le monde. Le virus infecte 80-90 % des adultes dans le monde, accès libre.. Aux États-Unis, 95 % des adultes entre 35 et 40 ans ont été infectés.
Le virus d'Epstein-Barr est plus fréquemment acquis pendant l’enfance dans les pays sous-développés (> 90 % des enfants d’âge préscolaire). Aux États-Unis et dans les autres pays développés, beaucoup de personnes ne sont pas infectées lors de l’enfance, mais le sont plutôt lors de l’adolescence ou durant la vie adulte. Le virus cause plusieurs maladies à travers le monde.
Les porteurs du virus sont contagieux par la salive, et des études tendent à prouver que le virus est transmissible par les relations sexuelles.
Le risque de sclérose en plaques est multiplié par 32 après une infection par le virus d'Epstein-Barr..
La réactivation périodique du virus d'Epstein-Barr tout au long de la vie est considérée comme une cause de cancer, même chez des individus réputés immunocompétents. On estime que 200 000 cas de cancer par an dans le monde sont attribuables au virus d'Epstein-Barr, ce qui représente jusqu’à 1 % de la charge mondiale de cancers.
+ Tableau comparatif des maladies causées par EBV chez une personne saine et une personne immunodépriméePersonne immunocompétente (saine) Personne immunodépriméeMononucléose infectieuseSyndrome de PurtiloLymphome de BurkittLeucoplasie chevelue de la langueCarcinome nasopharyngéLymphome de BurkittLymphome T centrofacialLymphome immunoblastiqueLymphome de HodgkinLymphome de HodgkinInfection chronique active à virus Epstein-Barr
Cependant, leur prédominance diffère selon la région du monde où ils sont retrouvés. Par exemple, pour le lymphome de Burkitt, le virus existe à l’état hyperendémique dans les régions hautement atteintes de paludisme comme l’Afrique tropicale.
Le virus d'Epstein-Barr cause la mononucléose infectieuse. Cependant, la maladie est rarement retrouvée dans les pays sous-développés. Aux États-Unis, lorsque l’infection par le virus a lieu durant l’adolescence ou à l’âge adulte, 35 % à 50 % des cas développent la mononucléose infectieuse. EBV a un rôle pathogène important dans le lymphome de Burkitt qui est retrouvé de façon endémique en Afrique. Le virus est impliqué dans 97 % des cas de lymphome de Burkitt en Afrique et en Papouasie-Nouvelle-Guinée dans les zones où les cas de paludisme sont fréquents.
De plus, deux types de virus sont observés soit EBV-1 et EBV-2 (ou bien type A et type B) et sont retrouvés partout dans le monde. Les études séroépidémiologiques et l’isolation du virus suggèrent que la plupart des personnes en Europe et Amérique du Nord sont infectées par le virus de type 1⁵ et le type B est principalement restreint à l’Afrique mais tous les deux sont répandus. Les maladies causées sont les mêmes. Cependant les gènes exprimés lors de la latence présentent quelques différences.
Certains cas d'allergies médicamenteuses sont également provoqués par l'EBV.
Maladies associées au virus d'Epstein-Barr
Maladies auto-immunes Le virus cible les lymphocytes B humains via leur récepteur CD21. La protéine qu'il produit lors de l'infection de ces cellules, peut recruter des facteurs de transcription (FT) humains et ainsi causer des maladies auto-immunes comme le lupus ou le diabète de type 1 mais aussi la sclérose en plaques.
Dans le cas du lupus érythémateux systémique, le virus d'Epstein-Barr reprogramme les lymphocytes B (normalement au service du système immunitaire) pour en faire des cellules autoritaristes qui, à leur tour, reprogramment des cellules immunitaires pour qu'elles attaquent les tissus de l'organisme.
Maladies prolifératives et lymphome du lymphocyte B Toutes les lésions lymphoprolifératives et lymphomes à virus Epstein-Barr-positifs du lymphocyte B dérivent de lymphocyte B ayant subi une réaction au sein du centre germinatif. Maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé La preuve la plus directe du potentiel oncogène du virus d'Epstein-Barr provient de la maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé EBV-positive qui survient chez les receveurs de greffe de moelle osseuse ou d’organes solides au cours de la première année post-greffe, période où l’immunosuppression des lymphocytes T est la plus intense. Les enfants présentant des immunodéficiences primaires touchant les lymphocytes T sont également à risque.
Les atteintes du lymphocyte B dans la maladie lymphoproliférative B chez l'immunodéprimé diffèrent des autres lymphomes B sur au moins deux points : L’origine cellulaire : le génotypage montre que certains dérivent de lymphocytes B naïves, bien que la majorité proviennent de lymphocytes B mémoires (comme les autres lymphomes). Le caractère clonale : certaines lésions sont oligoclonales plutôt que monoclonales, et lorsque plusieurs lésions apparaissent chez un même patient, elles peuvent être non apparentées sur le plan clonal.
L’incidence varie selon les programmes de transplantation, étant la plus élevée lorsque l’immunosuppression est très intense et/ou lorsque les receveurs (souvent des enfants) sont séronégatifs avant la transplantation et acquièrent ensuite l’EBV sans mémoire T préexistante.
Lymphome de Hodgkin Le lymphome de Hodgkin est un lymphome caractérisée histologiquement par la présence de quelques cellules de Reed-Sternberg dans un infiltrat non tumoral. Le lymphome de Hodgkin classique se divise histologiquement en quatre sous-types : nodulaire scléreux , cellularité mixte , riche en lymphocytes et appauvri en lymphocytes.
Le lymphome de Hodgkin survient partout dans le monde mais son incidence est la plus élevée en Occident, dominée par le sous-type nodulaire scléreux et marquée par un pic inhabituel chez le jeune adulte. Cette ressemblance avec la distribution de la mononucléose infectieuse a conduit à proposer que le sous-types nodulaire scléreux résulte d’une exposition retardée au virus d'Epstein-Barr.