thumb|redresse=2|Mécanismes d'actions des virus oncolytiques Initialement, les virus oncolytiques sont administrés. Le tropisme naturel et le ciblage génétique favorisent l'arrivée de virus dans les cellules tumorales. Par la suite, les virus reconnaîssent les cellules anormales grâce à des substances exprimées dans l’environnement tumoral et les différents récepteurs pour infecter la cellule hôte. Le virus utilise la machinerie cellulaire pour son processus de réplication. Dans le même temps, les cellules présentatrices d’antigène englobent les virus, générant la formation d’une vésicule endosomale qui fusionnera avec une vésicule lysosomale et provoquera la digestion du virus, permettant ainsi le traitement de particules virales plus petites à l’intérieur de la cellule. Plus tard, l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II avec les protéines virales à la surface cellulaire se produit, créant un environnement favorable pour la présentation antigénique et l'activation et la stimulation ultérieures des cellules T CD4+ et CD8+, la première liée à la production de cytokines responsables de contribuer aux processus de migration et de maturation des cellules inflammatoires, et la seconde liée à l'action directe contre les cellules infectées. Enfin, l'action virale et la réponse immunitaire contribuent à la destruction des cellules tumorales libérant la descendance virale dans l'organisme hôte lui permettant d'infecter d'autres cellules anormales et de relancer le processus de lutte contre la tumeur. De plus, la mort cellulaire libère également des antigènes tumoraux que le système immunitaire peut identifier, contribuant à la formation de nouvelles réponses inflammatoires capables d’agir à la fois dans l’environnement tumoral et même dans les sites métastatiques. Un virus oncolytique est un virus capables d'identifier, d'infecter et de lyser différentes cellules de l'environnement tumoral, dans le but de stabiliser et de diminuer la progression tumorale. Ils peuvent présenter un tropisme naturel aux cellules cancéreuses ou être orientés génétiquement pour identifier des cibles spécifiques.
De plus, les virus oncolytiques sont capables de contribuer à la stimulation du système immunitaire contre les cellules tumorales, influençant le développement d'une réponse antitumoraleDesjardins A, Vlahovic G, Friedman HS. Vaccine Therapy, Oncolytic Viruses, and Gliomas. Oncology (Williston Park). 2016;30:211-218. Santos Apolonio J, Lima de Souza Gonçalves V, Cordeiro Santos ML, Silva Luz M, Silva Souza JV, Rocha Pinheiro SL, de Souza WR, Sande Loureiro M, de Melo FF. Oncolytic virus therapy in cancer: A current review. World J Virol 2021; 10(5): 229-255 [ ].
Il existe plusieurs mécanismes d’évasion dans l’environnement tumoral qui contribuent à la diminution de la réponse du système immunitaire, influençant positivement la stabilité et la progression de la maladie, même chez les patients immunocompétents. Les cellules présentatrices d’antigènes peuvent être empêchées de présenter correctement les antigènes tumoraux aux cellules T, ce qui contribue à la non-activation ou à l'épuisement immunitaire. De plus, certains types de tumeurs peuvent favoriser une stimulation anormale des récepteurs des points de contrôle immunitaires dans les cellules T, comme l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques et la protéine de mort cellulaire programmée 1/ligand de mort programmée 1, tous deux liés au régulation négative de la réponse inflammatoire et de l'homéostasie du système immunitaire contribuant à l'apoptose et à l'inhibition de la prolifération des cellules T. En outre, l'excès de macrophages associés à la tumeur et des principaux lymphocytes impliqués dans la réponse inflammatoire contre la tumeur, constitue également un mécanisme important d'évasion immunitaire, car ils ont des fonctions et des caractéristiques similaires à celles des macrophages de type M2, responsables de la réparation des tissus et de la régulation système immunitaire aboutissant à la régulation négative de l’inflammation et à l’augmentation des taux de croissance tumorale.
Histoire Le premier cas de virus oncolytique a été décrit dès 1904 : celui d'une patiente atteinte de leucémie myéloïde en rémission après avoir vraisemblablement contracté une grippe.. De même, en 1912, une patiente atteinte d'un cancer du col de l'utérus, mordue par un chien, a développé une nécrose tumorale étendue à la suite de l'administration d'un virus de la rage vivant atténué pour la prophylaxie post-exposition2. Pack G. Note of the experimental use of rabies vaccine for melanomatosis. Arch Dermatol Syphilol. 1950; 62:694-695.. De plus, des rémissions cliniques spontanées ont été observées dans le lymphome de HodgkinTaqi AM, Abdurrahman MB, Yakubu AM and Fleming AF. Regression of Hodgkin’s disease after measles. Lancet. 1981; 1:1112. et le lymphome de BurkittBluming AZ and Ziegler JL. Regression of Burkitt’s lymphoma in association with measles infection. Lancet. 1971; 2:105-106. après des infections naturelles par le virus de la rougeole.
Par la suite, entre 1950 et 1980, influencés par la possibilité de développer une thérapie contre le cancer, de nombreuses études ont été réalisées avec différents types de virus sauvages visant une action oncolytique ; cependant, l’objectif n’a pas été atteint en raison de l’inexistence des outils nécessaires pour contrôler la pathogenèse virale et diriger le virus vers des cibles spécifiques. Les virus peuvent être utilisés pour infecter des cellules cancéreuses, en particulier sur des cellules normales, pour présenter des antigènes associés à la tumeur, pour activer des « signaux de danger » qui génèrent un microenvironnement tumoral moins immunotolérant et pour servir de véhicules de transduction pour l'expression de cytokines inflammatoires et immunomodulatrices. Actuellement, afin de surmonter ces obstacles, les avancées dans le domaine de la génétique cherchent à augmenter la spécificité et l'efficacité de certains virus pour infecter les cellules anormales grâce à des mécanismes tels que la suppression de gènes et l'utilisation combinée de virus et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
Mécanismes left|redresse=1.5|thumb|Changement de la réponse immunitaire du microenvironnement tumoral par les virus oncolytiques Le panneau de gauche représente le microenvironnement tumoral froid. En plus des cellules tumorales, les cellules immunitaires les autres cellules produisent et sécrètent des chimio/cytokines, des facteurs de croissance et d'autres molécules qui contribuent à créer un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Ce microenvironnement « froid » favorise le développement tumoral et les métastases, et confère une résistance aux immunothérapies. Le panneau de droite représente un microenvironnement enflammé après les virus oncolytiques intraveineux. Les virus se répliquent et tuent spécifiquement les cellules cancéreuses en induisant la mort cellulaire immunogène. La lyse des cellules cancéreuses induite par le virus est associée à la libération de particules virales de descendance, de motifs moléculaires associées aux dégats et de cytokines proinflammatoires/immunostimulatrices qui contribuent au recrutement des cellules innées et immunostimulantes. Les virus peuvent également infecter les cellules endothéliales et induire une perturbation du système vasculaire tumoral, facilitant potentiellement la migration des cellules immunitaires Les virus oncolytiques sont capables d'infecter des cellules anormales via des cibles spécifiques, telles que des facteurs de transcription nucléaires et parmi eux la transcriptase inverse de la télomérase humaine, l'antigène spécifique de la prostate, la cyclooxygénase-2, l'ostéocalcine et des marqueurs de surface tels que l'antigène membranaire spécifique de la prostate, le récepteur du folate, le CD20, le récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et HER2/NEU, qui sont des substances produites par les cellules tumorales. De plus, la suppression des gènes viraux pathogènes en laboratoire afin d'augmenter la sélectivité envers les cellules tumorales et de diminuer l'agressivité des virus oncolytiques envers les tissus normaux est également possible.
La voie d'administration des virus oncolytiques est intrinsèquement liée au type de tumeur à traiter, étant donné que la voie du virus influence directement l'efficacité de la thérapie en raison de la disponibilité du virus sur place et des barrières naturelles anti-virales de l'organisme. La distribution peut se faire par voie intrapéritonéale, intrathécale, sous-cutanée, intratumorale, qui permet un meilleur contrôle de la quantité virale dans l'environnement tumoral et moins d'effets indésirables, et par voie intraveineuse, qui est liée au traitement des métastases.
Concernant les mécanismes d'évasion immunitaire par la tumeur, les cellules cancéreuses peuvent présenter certaines altérations dans l'expression et l'activation de certains mécanismes, comme la voie de signalisation de la protéine kinase R et de l'interféron 1, qui interfèrent dans la réponse aux infections virales, l'apoptose programmée et maturation des cellules inflammatoires. Les modifications de la réponse antivirale, alliées à des facteurs viraux capables d'empêcher l'apoptose, permettent aux virus oncolytiques de survivre plus longtemps dans les cellules cancéreuses et de conclure jusqu'à la phase lytique.
La présence de virus dans l’organisme humain stimule la reconnaissance de différents signes immunitaires liés à la structure du virus, tels que les protéines virales, l’ARN, l’ADN et la capside virale, les motifs moléculaires associés aux agents pathogènes . Les cellules dendritiques, lors de la reconnaissance des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes via les récepteurs de type Toll stimulent la production de molécules inflammatoires dotées de caractéristiques antivirales, comme les interférons de type 1, le facteur de nécrose tumorale alpha et les cytokines telles que comme l'interleukine 2.
Le facteur de nécrose tumorale est lié à la réponse à l'infection virale, régulant positivement l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I dans la membrane cellulaire et influençant positivement l'action de l'enzyme caspase et l'apoptose cellulaire sur certaines tumeurs. Cet interféron est capable de stimuler la mort des cellules cancéreuses grâce à ses effets antiangiogéniques, pouvant conduire à la destruction de certains vaisseaux sanguins responsables de l'apport sanguin de la tumeur. Le facteur de nécrose tumorale est également lié à la stimulation de la réponse des cellules T auxiliaires de type 1, à l'augmentation de la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles et à la maturation des cellules présentatrices d'antigènes.
L' interleukine 2 est liée à la stimulation des lymphocytes cytotoxiques et à l'activation de la réponse des lymphocytes T, contribuant à la maturation et à l'expansion des lymphocytes T CD8+ et des cellules tueuses naturelles, ainsi qu'à la régulation positive des lymphocytes T CD4+. L'interleukine 2 est également capable de réguler l'action des lymphocytes T régulateurs et l'homéostasie, créant ainsi un environnement inflammatoire favorable à la lutte contre la tumeur. De plus, le profil inflammatoire des cellules T auxiliaires de type 1 était également lié à la diminution des cellules T régulatrices, à l'augmentation des taux de cellules effectrices lymphocytes T CD4+ et lymphocytes T CD8+, à la stimulation et à la différenciation des lymphocytes T ainsi qu'à la maturation des cellules dendritiques, ce qui contribue à l'inversion de l'état immunosuppresseur. de la tumeur et favorise une réponse inflammatoire.