Les quinolones et fluoroquinolones"The Quinolones", Vincent T. Andriole; Editeur Butterworth-Heinemann, (2006)."Quinolone Antimicrobial Agents", David C. Hooper, Ethan Rubinstein; Editeur ASM Press, edition, (2003). forment une large classe d'antibactériens de synthèse qui comprennent les dérivés de l'acide nalidixique découvert en 1962 et utilisé chez l'humain dès l'année suivante. Cette famille d'antibactériens a fait l'objet de recherches très importantes aboutissant au dépôt de plus de brevets. L'ajout de l'atome de fluor dans les années 1970 a permis d'augmenter fortement la pénétration des molécules quinolones dans les cellules (jusqu'à 200 fois plus) : ce fut la naissance des fluoroquinolones, puissants antibiotiques capables de lutter contre une grande variété de germes chez l'homme et l'animal.
L'apparition sur le marché dans les années 1980 de la norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et loméfloxacine ont permis aux fluoroquinolones de devenir des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections, comme les pyélonéphrites aiguës ou les prostatites. S'ils sont essentiels dans le traitement de certaines infections bactériennes, les fluoroquinolones font toutefois l'objet de précautions d'utilisation, en raison de leurs possibles effets secondaires invalidants, potentiellement graves voire irréversiblesAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé - Les antibiotiques : Fluoroquinolones, touchant notamment les tendons (en particulier les tendons d'Achille), les ligamentsCaringMedical - Fluoroquinolone-induced ligament and tendon injuries : « Ross Hauser, MD : Fluoroquinolones, antibiotics prescribed for acute bacterial infections have been associated with potentially permanent side effects involving damage to tendons, muscles, ligaments and nerves. » et le système nerveux (neuropathies dont douleurs neuropathiques). Les mesures de suivi et d'alerte de ces derniers varient selon les pays.
En 2025, l'ANSM confirme que les fluoroquinolones , notamment lors de certaines infections graves pouvant engager le pronostic vital, en raison d'effets secondaires très rares mais pouvant être .
Usage et évolution des molécules Près de la moitié des quinolones mises sur le marché se sont vu retirer ou restreindre leur licence d'utilisation, mais vers 1998, les ventes de fluoroquinolones augmentent et vont même exploser à partir de 2001, avec l'apparition de produits de nouvelle génération.
Fin 2001, la psychose du bioterrorisme, après les attentats du , pousse nombre de gens à se protéger du bacille du charbon à l'aide de produits à base de ciprofloxacine ou d'ofloxacine, multipliant les ventes quotidiennes de ces antibiotiques par 10. C'est ce que certains ont appelé l'heure de gloire des fluoroquinolones.
En , le Comité Economique des Produits de Santé estimera que les fluoroquinolones sont trop prescrites en France, et exigera des laboratoires fabricants que le temps de visite médicale qui leur est consacré soit réduit de 30 % sur trois ans.
La recherche vise aujourd'hui de nouvelles générations de quinolones à spectre d'action encore élargi, mais avec moins d'effets secondaires. Des applications anti-cancéreuses sont actuellement explorées.
Mode d'action et efficacité des fluoroquinolones Mode d'action vignette|Structure de l'ADN gyrase complexée à un segment d'ADN et à deux molécules de ciprofloxacine (vert), un antibiotique de la famille des fluoroquinolones.
Les quinolones ciblent l'ADN gyrase et les topoisomérases et , empêchant la réplication de l'ADN bactérien. Leur mode d'action comprend un effet oxydant sur les bactéries, mais leur effet principal est dû à la fixation de la molécule quinolone sur l'ADN lors de la phase de réplication de l'ADN (phase S) précédant la division cellulaire. La topoisomérase est la protéine qui permet à une bactérie ne mesurant que sur en moyenne de contenir un ADN long de (effet de surenroulement de l'ADN sur lui-même). L'inhibition de la topoisomérase induit des cassures dans l'ADN (effet clastogène). Les quinolones se fixent par ailleurs sur les extrémités des brins d'ADN qui ne peuvent plus se réassembler. Cette formation d'un complexe ADN-quinolones est irréversible. L'étape suivante est celle de la mort cellulaire programmée (apoptose). Il semble cependant que dans de nombreux cas, la bactérie ne meure pas immédiatement : encore présente dans l'organisme, elle ne peut plus se reproduire. Cela pourrait expliquer le remarquable effet post-antibiotique que l'on observe avec les fluoroquinolones, effet qu'aucune étude n'explique de manière satisfaisante à ce jour.
Classification des quinolones Les quinolones sont habituellement classées en première, seconde, troisième et quatrième génération. Les molécules de la seconde à la quatrième génération intègrent au moins un atome de fluor dans leur structure et prennent le nom de fluoroquinolones.
Les molécules de la seconde à la quatrième génération se distinguent de la première génération par une meilleure pénétration sérique et tissulaire. Leur spectre d’activité, initialement limité aux bactéries à Gram négatif aérobies, s’est étendu successivement aux bactéries à Gram positif et aux anaérobies New Antibiotics in Pulmonar and Critical Care Medicine PG. Ambrose, RC. Owens – Seminary in Respiratory and Critical Care Medicine – 2000;21(1) – Janvier 2000. Cependant dans chaque génération de nombreuses molécules ont été retirées du marché ou ont vu leur usage restreint à cause de leurs effets indésirables graves. La signalétique suivante identifie le statut de chaque molécule :
Le signe † suivi d’un numéro CAS indique les molécules dont le développement a été stoppé. Le signe † suivi d’un nom commercial indique les spécialités retirées du marché. Le signe ‡ indique les spécialités dont l’usage est restreint aux cas d’échec ou d’impossibilité des autres options thérapeutiques.
Seules la ciprofloxacine et la lévofloxacine sont autorisées sans restriction d’usage à la fois en Europe, aux États-Unis et en Asie. Aux États-Unis elles restent toutefois soumises aux « avertissements encadrés de noir » mentionnés plus loin dans cet article. Malgré ses effets indésirables et compte tenu des services rendus, la ciprofloxacine figure dans la liste des « médicaments essentiels » dressée par l’OMS (Organisation mondiale de la santé). L’ofloxacine et la lévofloxacine sont également citées dans cette liste mais uniquement comme médicaments seconde ligne pour le traitement des tuberculoses multirésistantes WHO Model List of Essential Medicines 16th list – Mars 2009.
génération Les quinolones de la première génération incluent l’acide nalidixique et d’autres molécules apparentées. Elles sont actives contre les bactéries à Gram négatif (mais pas le genre Pseudomonas). Leur taux sérique et leur diffusion tissulaire sont faibles, ce qui limite leur usage aux infections urinaires non compliquées. acide nalidixique : FR Negram, Negram Forte; USA NegGam, Wintomylon. acide oxolinique : FR †Urostrate; USA †Uroxin. acide pipémidique : FR Pipram, Pipram Forte; USA †Dolcol. acide piromidique : USA †Panacid. cinoxacine : USA †Cinobac. fluméquine : FR Apurone; USA †Flubactin. rosoxacine : FR †Eracine; USA †Eradacin.
La norfloxacine est la première molécule de la seconde génération. Elle est dérivée de l’acide nalidixique par l’introduction d’un atome de fluor en position C6 et d’un groupe pipérazine en position C7. Le fluor est caractéristique des fluoroquinolones, la pipérazine augmente l’activité antibactérienne de la molécule. La ciprofloxacine est dérivée à son tour de la norfloxacine par l’introduction d’un groupe cyclopropyl en position N1 qui améliore sa biodisponibilité.
Le spectre Gram négatif est élargi par rapport à la première génération, il couvre désormais le genre Pseudomonas (en particulier Pseudomonas aeruginosa). Sont également couverts certains germes à Gram positif dont Staphylococcus aureus (mais pas Streptococcus pneumoniae) et certains pathogènes responsables de pneumonies atypiques tels que Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila et Mycoplasma pneumoniae.
La norfloxacine, la loméfloxacine et l’énoxacine, faute d’une biodisponibilité suffisante, restent cantonnées aux infections des voies urinaires. Au contraire, la ciprofloxacine et l’ofloxacine, qui bénéficient d’un taux sérique plus élevé et d’une meilleure diffusion dans les tissus, sont capables de traiter de nombreux sites d’infection. ciprofloxacine : FR Ciflox; USA Cipro, Ciprobay, Ciproxin, Maroc : Ciproxine et générique Catex énoxacine : FR Enoxor, Penetrex; USA †Enroxil, †Penetrex. fléroxacine : USA †Megalone, †Roquinol. loméfloxacine : FR Logiflox, Décalogiflox; USA †Maxaquin. norfloxacine : FR Noroxine; USA ‡Janacin, ‡Lexinor, ‡Noroxin, ‡Quinabic. ofloxacine : FR Oflocet, Monoflocet; USA †Floxin, †Oxaldin, †Tarivid. péfloxacine : FR Péflacine; USA †Peflacine. L’ofloxacine n’est plus commercialisée sur le marché américain pour cause de concurrence avec la lévofloxacine.
La troisième génération n’est pas homogène. La lévofloxacine est simplement l’énantiomère lévogyre de l’ofloxacine. La grépafloxacine, la sparfloxacine et la témafloxacine ont en commun l’ajout sur le groupe pipérazine positionné en C7 d’un groupe méthyle stériquement volumineux qui a pour effet de renforcer l’activité anti-streptocoque.
Les agents de la troisième génération ont une activité accrue contre les bactéries Gram positives incluant Streptococcus pneumoniae et Streptococcus pyogenes. Elles sont également actives contre les pathogènes responsables de pneumonies atypiques. Elles conservent une large couverture Gram-négative mais sont moins actives que la ciprofloxacine contre le genre Pseudomonas. Elles sont parfois dites « quinolones respiratoires » par opposition avec les « quinolones urinaires » des générations précédentes. balofloxacine : USA †Baloxin; Asie Q-Roxin. grépafloxacine : USA †Raxar. lévofloxacine : FR Tavanic; USA Levaquin; Asie Cravit. pazufloxacine : Asie Pasil, Pazucross. sparfloxacine : FR †Zagam; USA †Zagam. témafloxacine : USA †Omnifllox. tosufloxacine : Asie Ozex, Tosacin.
La grépafloxacine a été retirée du marché à cause de sa cardiotoxicité. La sparfloxacine a été retirée pour cause de cardiotoxicité et de phototoxicité sévère. La témafloxacine a été retirée parce qu’elle provoquait des anémies hémolytiques et des hypoglycémies graves. La tosufloxacine reste commercialisée au Japon malgré un profil toxique controversé incluant nephrotoxicité, hépatotoxicité et risque de thrombocytopénie.
La quatrième génération conserve l’activité Gram-négative et Gram-positive de la troisième génération tout en couvrant largement les anaérobies, en particulier Bacteroides fragilis. Pour obtenir ce résultat la gatifloxacine et la moxifloxacine substituent un groupe méthoxyle en C8, la clinafloxacine opère une substitution halogène au même endroit, tandis que la trovafloxacine opte pour une substitution en N8. La gatifloxacine et la moxifloxacine sont classées en troisième ou en quatrième génération selon les sources. clinafloxacine : USA †105956-99-8. garénoxacine : USA †91421-42-0 ; Asie Geninax. gémifloxacine : USA ‡Factive. moxifloxacine : FR ‡Izilox ; USA ‡Avelox. gatifloxacine : USA †Tequin, †Zymar. sitafloxacine : USA †127254-12-0 ; Asie Gracevit. trovafloxacine : USA †Trovan. prulifloxacine : Asie Quisnon.