vignette|redresse=2| Plusieurs facteurs déterminent si les cellules tumorales sont éliminées par le système immunitaire ou échappent à sa détection. Le microenvironnement tumoral (TME, pour tumor microenvironment) est l'environnement autour des cellules tumorales qui comprend des vaisseaux sanguins des cellules immunitaires, des fibroblastes, des molécules de signalisation et la matrice extracellulaire . Les tumeurs se définissent par la somme d'un microenvironnement tumoral et de cellules tumorales.
Les cellules tumorales et le microenvironnement tumoral sont étroitement liés et interagissent en permanence. Les cellules tumorales peuvent influencer le microenvironnement en libérant des signaux extracellulaires, en favorisant l'angiogenèse tumorale et en induisant une tolérance immunitaire périphérique, tandis que les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral peuvent affecter la croissance et l'évolution des cellules cancéreuses.
Histoire L'importance d'un microenvironnement stromal, en particulier dans les tissus «blessés» ou en régénération, est reconnue depuis la fin des années 1800.
L'interaction entre la tumeur et son microenvironnement a été théorisée par Stephen Paget dès 1889. Cette théorie « de la graine et du sol » (seed and soil theory) postule que les métastases d'un cancer (« la graine ») s'installent parfois à certains sites anatomiques (« le sol ») sur la base de similitudes entre les sites de départ et d'arrivée de la métastaseThe Lancet, Volume 133, Issue 3421, 23 March 1889, Pages 571-573.
Le rôle de ce microenvironnement dans la modulation du système immunitaire est venu, par la suite, avec des découvertes portant sur l'immunité cellulaire adaptative.
En 1960, Klein et ses collègues ont étudié des souris ayant des sarcomes induits par le . Chez ces souris, il a été montré qu'il existe une réponse immunitaire antitumorale dirigée contre les cellules métastatiques. Il a également été montré que cette immunité est médiée par des cellules issues des ganglions lymphatiques. Cette réponse immunitaire étudiée par Klein et ses collègues n'affectait toutefois pas la tumeur primaire. Ainsi, la tumeur primaire aurait établi un microenvironnement particulier, analogue à celui de certains tissus normaux.
À la suite de ces travaux, des expériences sur des souris menées par Halachmi et Witz ont montré que, pour une lignée donnée de cellules cancéreuses, une plus grande tumorigénicité était observable in vivo par rapport à la même souche inoculée in vitro.
Une preuve de l'incapacité humaine d'une réponse immunitaire systémique pour l'élimination des cellules cancéreuses immunogènes a été fournie par les études de Boon en 1991. Boon a travaillé sur les antigènes (par exemple MAGE-A1) qui provoquent des réponses spécifiques des lymphocytes T CD8 + chez des patients atteints de mélanome. La coexistence d'un mélanome en progression avec des lymphocytes T dirigés contre ce mélanome n'implique pas implicitement l'existence d'une immuno-édition (une transformation de l'expression antigénique tumorale en réponse au système immunitaire), mais n'exclut pas la possibilité d'une immunosuppression par le TME.
La découverte de lymphocytes T spécifiques de mélanome chez les patients a conduit à une stratégie de transfert adoptif d'un grand nombre de développés in vitro. Cette stratégie thérapeutique a prouvé que le système immunitaire a le potentiel de contrôler la progression des cancers.
Cependant, la thérapie cellulaire T adoptif avec des n'a pas eu le succès spectaculaire observé pour la thérapie cellulaire T adoptif avec des cellules T CD8 + spécifiques de virus.
Le microenvironnement des tumeurs solides semble être fondamentalement différent de celui des leucémies, dans lesquelles des essais cliniques de thérapie cellulaire adoptive avec des lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR-T ) ont démontré une grande efficacité.
Vascularisation 80 à 90 % des cancers sont des carcinomes ou des cancers qui se forment à partir du tissu épithélialStandford Medicine Cancer Institute, Cancer Overview. Ce tissu n'est pas vascularisé, ce qui empêche les tumeurs de croître de plus de de diamètre sans induire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ainsi, la nutrition des cellules cancéreuses nécessite une angiogenèse importante. Ainsi, le système vasculaire formé dans le microenvironnement tumoral diffère de celui des tissus normaux.
Perméabilité et effet de rétention améliorés L'effet de perméabilité et de rétention amélioré désigne le fait que le système vasculaire tumoral n'est pas continu. Ainsi, les capillaires tumoraux permettent l'accumulation des molécules dans la circulation sanguine dans une plus grande mesure que dans les tissus normaux. Cet effet inflammatoire n'est pas observé que dans les tumeurs, mais également dans les zones hypoxiques du tissu cardiaque après un infarctus du myocarde. On pense que la perméabilité de ce système vasculaire a plusieurs origines, notamment un défaut du nombre de péricytes et la présence d'une membrane basale particulière.
Hypoxie vignette|Stroma tumoral et matrice extracellulaire dans l'hypoxie. Le microenvironnement tumoral est souvent hypoxique. À mesure que la masse tumorale augmente, les cellules tumorales s'éloignent du sang qui est une source de nutriment et d'. Bien que l'angiogenèse puisse réduire cet effet, la pression partielle d'oxygène est inférieure à dans plus de 50 % des tumeurs solides. À titre de comparaison, le sang veineux a une pression partielle d'oxygène à .
L'environnement hypoxique conduit à une instabilité génétique, qui est associée à la progression du cancer. Cette progression implique notamment une inhibition par l'hypoxie des mécanismes de régulation de la réparation de l'ADN tels que les voies de réparation par excision de nucléotide (NER) et de réparation des mésappariements . En outre, l'hypoxie provoque la régulation à la hausse du facteur 1 alpha induit par l'hypoxie ), qui induit l'expression de VEGF et l'angiogenèse ou l'activation de gènes associés aux métastases. Ainsi, on peut observer en réponse à HIF1-α une migration cellulaire accrue et un remodelage de la matrice extracellulaire. D'un point de vue médical, l'activation de HIF1-α est associée à un mauvais pronostic.
Alors qu'un manque d'oxygène peut favoriser la glycolyse dans les cellules, certaines cellules tumorales subissent également une fermentation aérobie, dans laquelle elles forment préférentiellement du lactate à partir du glucose, indépendamment de la présence d'oxygène. C'est ce qu'on appelle l'effet Warburg. Ainsi, le microenvironnement extracellulaire est acide (), alors que les cellules cancéreuses elles-mêmes sont capables de rester neutres (). Il a été montré que cette acidité de la matrice extracellulaire induit une plus grande migration cellulaire in vivo et in vitro, éventuellement en favorisant la dégradation de la matrice extracellulaire.
Cellules stromales En biologie du cancer, le stroma est défini comme les cellules non malignes présentes dans le microenvironnement tumoral. Le stroma peut représenter jusqu'à 90 % du volume d'une tumeur, les 10 % restants étant des cellules cancéreuses. De nombreux types de cellules sont présents dans le stroma, mais quatre types y sont particulièrement abondants :
les fibroblastes ; les cellules T ; les macrophages ; les cellules endothéliales.
Le stroma entourant une tumeur réagit souvent à une intrusion par la mise en place d'une inflammation, de la même manière qu'un stroma de tissu sain pourrait réagir à une plaie. Cette inflammation peut favoriser l'angiogenèse, accélérer le cycle cellulaire et empêcher la mort cellulaire, ce qui augmente la croissance tumorale.
Fibroblastes associés aux cancers Les fibroblaste associé aux cancers sont un groupe hétérogène de fibroblastes dont la fonction est modifiée par les cellules cancéreuses et qui favorisent la carcinogenèse. Ces cellules sont généralement dérivées des fibroblastes normaux du stroma environnant mais peuvent également provenir de péricytes, de cellules musculaires lisses, de fibrocytes, de cellules souches mésenchymateuses ( souvent dérivées de la moelle osseuse). La transition épithélio-mésenchymateuse ou la transition mésenchymateuse endothéliale peuvent être impliquées dans la formation de ces fibroblastes associés aux cancers. Contrairement à leurs homologues normaux, les fibroblastes associés aux cancers ne ralentissent pas la croissance du cancer in vitro. Ils remplissent plusieurs fonctions qui favorisent la croissance tumorale. Ainsi, ils peuvent assurer la sécrétion de différents facteurs de croissance comme le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ou d'autres signaux pro-angiogéniques. En outre, les CAF peuvent sécréter du TGF-β, qui est associé d'une part à la transition épithélio-mésenchymateuse qui permet la métastase, et d'autre part à l'inhibition des cellules T cytotoxiques (LT CD8+) et des cellules T tueuses naturelles (NKT). En tant que fibroblastes, les fibroblastes associés aux cancers sont capables de modifier la MEC pour inclure davantage de signaux de survie paracrine tels que l'IGF-1 et l'IGF-2. Ainsi, les fibroblastes associés aux cancers favorisent la survie des cellules cancéreuses. Les fibroblastes associés aux cancers sont également associés à l'effet Warburg inverse où ils effectuent une glycolyse aérobie et alimentent en lactate les cellules cancéreuses.
La combinaison de plusieurs marqueurs permet d'identifier les fibroblastes associés aux cancers. C'est le cas notamment de l'actine musculaire lisse α (αSMA), de la vimentine, du récepteur α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α), du récepteur β du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-β), de la protéine spécifique des fibroblastes 1 (FSP -1) et la protéine d'activation des fibroblastes (FAP). Aucun de ces facteurs n'est suffisant par lui-même pour différencier les fibroblastes associés aux cancers de toutes les autres cellules.
Remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) vignette| HIF régule les interactions des cellules cancéreuses avec la MEC et la biosynthèse de la MEC Les fibroblastes sont chargés de produire la plupart des molécules de collagène, de l'élastine, des glycosaminoglycane, des protéoglycane (par exemple, le perlécane ) et des glycoprotéines dans la MEC. Cependant, de nombreux fibroblastes sont transformés en CAF au cours de la carcinogenèse. Ainsi, la production de MEC diminue, et la MEC produite peut être dysfonctionnelle, car le collagène est tissé de manière lâche et non planaire, voire de façon incurvée. De plus, les fibroblastes associés aux cancers produisent des métalloprotéinases matricielles (MMP) qui clivent des protéines de la MEC. Les fibroblastes associés aux cancers sont également capables de perturber la MEC par la force, en générant une piste qu'une cellule de carcinome peut suivre. Dans les deux cas, la destruction de la MEC permet aux cellules cancéreuses de s'échapper de leur emplacement primaire et de pénétrer dans la circulation sanguine où elles peuvent ensuite métastaser.