Bioinformatique structurale

vignette|262x262px| Structure tridimensionnelle d'une protéine La bioinformatique structurale est la branche de la bio-informatique liée à l'analyse et à la prédiction de la structure tridimensionnelle des macromolécules biologiques telles que les protéines, l'ARN et l'ADN. Elle traite des généralisations sur les structures tridimensionnelles des macromolécules, telles que les comparaisons des repliements globaux et des motifs locaux, les principes du repliement moléculaire, l'évolution, les interactions de liaison et les relations structure/fonction, en travaillant à la fois à partir de structures résolues expérimentalement et de modèles informatiques. Le terme structural a la même signification qu'en biologie structurale, et la bio-informatique structurale peut être considérée comme faisant partie de la biologie structurale computationnelle. L'objectif principal de la bio-informatique structurale est la création de nouvelles méthodes d'analyse et de manipulation de données macromoléculaires biologiques afin de résoudre des problèmes de biologie et de générer de nouvelles connaissances.

Introduction Structure des protéines La structure d'une protéine est directement liée à sa fonction. La présence de certains groupes chimiques à des endroits spécifiques permet aux protéines d'agir comme des enzymes, catalysant plusieurs réactions chimiques. En général, les structures protéiques sont classées en quatre niveaux : primaire (séquences), secondaire (conformation locale de la chaîne polypeptidique), tertiaire (structure tridimensionnelle du pli protéique) et quaternaire (association de plusieurs structures polypeptidiques). La bio-informatique structurale traite principalement des interactions entre les structures en tenant compte de leurs coordonnées spatiales. Ainsi, la structure primaire est mieux analysée dans les branches traditionnelles de la bio-informatique. Cependant, la séquence implique des restrictions qui permettent la formation de conformations locales conservées de la chaîne polypeptidique, telles que l'hélice alpha, les feuillets bêta et les boucles (structure secondaire). De plus, les interactions faibles (telles que les liaisons hydrogène) stabilisent le repliement des protéines. Les interactions peuvent être intra-chaîne, c'est-à-dire lorsqu'elles se produisent entre des parties du même monomère protéique (structure tertiaire), ou inter-chaîne, c'est-à-dire lorsqu'elles se produisent entre différentes structures (structure quaternaire).

Visualisation de la structure vignette|300x300px| Visualisation structurale du LYSOZYME DU BACTÉRIOPHAGE T4 (PDB ID : 2LZM). (A) Cartoon; (B) Lignes ; (C) Surface ; (D) Bâtons. La visualisation de la structure des protéines est un enjeu important pour la bio-informatique structurale. Il permet aux utilisateurs d'observer des représentations statiques ou dynamiques des molécules, permettant également la détection d'interactions qui peuvent être utilisées pour faire des inférences sur les mécanismes moléculaires. Les types de visualisation les plus courants sont : Cartoon : ce type de visualisation des protéines met en évidence les différences de structure secondaire. En général, l'hélice α est représentée par un type de vis, les brins β par des flèches et les boucles par des lignes. Lignes : chaque résidu d'acide aminé est représenté par des lignes fines, ce qui permet un faible coût de rendu graphique. Surface : dans cette visualisation, la forme externe de la molécule est représentée. Bâtonnets : chaque liaison covalente entre les atomes d'acides aminés est représentée par un bâtonnet. Ce type de visualisation est le plus utilisé pour visualiser les interactions entre les acides aminés.

Structure de l'ADN La structure classique des duplex d'ADN a été initialement décrite par Watson et Crick qui se sont appuyés sur les travaux de Rosalind Franklin. La molécule d'ADN est composée de trois substances : un groupe phosphate, un pentose et une base azotée (adénine, thymine, cytosine ou guanine). La structure en double hélice de l'ADN est stabilisée par des liaisons hydrogènes formées entre les paires de bases : l'adénine avec la thymine (AT) et la cytosine avec la guanine (CG). De nombreuses études de bio-informatique structurelle se sont concentrées sur la compréhension des interactions entre l'ADN et les petites molécules, ce qui a été la cible de plusieurs études de conception de médicaments.

Interactions Les interactions sont des contacts établis entre des parties de molécules à différents niveaux. Ils sont responsables de la stabilisation des structures protéiques et exercent une gamme variée d'activités. En biochimie, les interactions sont caractérisées par la proximité de groupes d'atomes ou de régions de molécules qui présentent un effet les uns sur les autres, tels que les forces électrostatiques, la liaison hydrogène et l'effet hydrophobe. Les protéines peuvent effectuer plusieurs types d'interactions, telles que les interactions protéine-protéine (PPI), les interactions protéine-peptide, les interactions protéine-ligand (PLI) et l'interaction protéine-ADN. alt=|droite|vignette| Contacts entre deux résidus d'acides aminés : Q196-R200 (PDB ID- 2X1C).

Calculer les contacts Le calcul des contacts est une tâche importante en bio-informatique structurale, étant important pour la prédiction correcte de la structure et du repliement des protéines, de la stabilité thermodynamique, des interactions protéine-protéine et protéine-ligand, des analyses d'amarrage et de dynamique moléculaire, etc.

Traditionnellement, les méthodes de calcul ont utilisé la distance seuil entre les atomes (également appelée cutoff) pour détecter d'éventuelles interactions. Cette détection est effectuée en fonction de la distance euclidienne et des angles entre atomes de types déterminés. Cependant, la plupart des méthodes basées sur la distance euclidienne simple ne peuvent pas détecter les contacts occlus. Par conséquent, les méthodes sans seuil, telles que la triangulation de Delaunay, ont pris de l'importance ces dernières années. De plus, la combinaison d'un ensemble de critères, par exemple, les propriétés physico-chimiques, la distance, la géométrie et les angles, a été utilisée pour améliorer la détermination du contact. +Critères de distance pour la définition d'un contact Nature Critères de distance maximal Liaison hydrogène Interaction hydrophobe Interaction ionique Empilage aromatique

Banque de données sur les protéines (PDB) alt=|vignette|335x335px| Le nombre de structures, source : PDB. (A) La croissance globale des structures publiées sur Protein DataBank par an. (B) Croissance des structures déposées sur PDB à partir d'expériences de cristallographie aux rayons X, de spectroscopie RMN et de microscopie électronique 3D par an. Source : https://www.rcsb.org/stats/growth La banque de données sur les protéines (PDB) est une base de données de structure 3D pour les grandes molécules biologiques, telles que les protéines, l'ADN et l'ARN. PDB est géré par une organisation internationale appelée Worldwide Protein Data Bank (wwPDB), qui est composée de plusieurs organisations locales, telles que PDBe, PDBj, RCSB et BMRB. Ils sont responsables de la mise à disposition gratuite de copies des données PDB sur Internet. Le nombre structures disponibles au PDB continue d'augmenter chaque année, étant généralement obtenues par cristallographie aux rayons X, spectroscopie RMN ou cryomicroscopie électronique.

Format des données Le format PDB (.pdb) est l'ancien format de fichier texte utilisé pour stocker les informations des structures tridimensionnelles des macromolécules utilisées par la banque de données sur les protéines.

En raison de restrictions dans la conception de la structure du format, le format PDB ne permet pas de grandes structures contenant plus de 62 chaînes ou 99999 enregistrements d'atomes..

Le PDBx/mmCIF (fichier d'informations cristallographiques macromoléculaires) est un format de fichier texte standard pour représenter les informations cristallographiques.. Depuis 2014, le format PDB a été remplacé comme distribution d'archives PDB standard par le format de fichier PDBx/mmCIF (.cif). Alors que le format PDB contient un ensemble d'enregistrements identifiés par un mot-clé de six caractères maximum, le format PDBx/mmCIF utilise une structure basée sur la clé et la valeur, où la clé est un nom qui identifie une caractéristique et la valeur est l'information variable..

Autres bases de données structurelles En plus de la Protein Data Bank (PDB), il existe plusieurs bases de données de structures protéiques et d'autres macromolécules. Les exemples comprennent : MMDB : structures tridimensionnelles déterminées expérimentalement de biomolécules issues de la Protein Data Bank (PDB).. Base de données sur les acides nucléiques (NDB) : informations déterminées expérimentalement sur les acides nucléiques (ADN, ARN). Classification structurale des protéines (SCOP) : description complète des relations structurelles et évolutives entre des protéines structurellement connues.. TOPOFIT-DB : alignements structuraux de protéines basés sur la méthode TOPOFIT. Electron Density Server (EDS) : cartes et statistiques de densité électronique sur l'ajustement des structures cristallines et leurs cartes. CASP : Prediction Center, expérience communautaire et mondiale de prédiction de la structure des protéines CASP.. Serveur PISCES pour la création de listes de protéines non redondantes : génère une liste PDB par identité de séquence et critères de qualité structurelle.. SBKB (Structural Biology KnowledgeBase) : outils d'aide à la conception de la recherche sur les protéines. ProtCID (Protein Common Interface Database) : base de données d'interfaces protéine-protéine similaires dans les structures cristallines de protéines homologues.. AlphaFold : base de données sur la structure des protéines.

Comparaison de structures

Alignement structurel L'alignement structurel est une méthode de comparaison entre des structures 3D en fonction de leur forme et de leur conformation.. Il pourrait être utilisé pour déduire la relation évolutive entre un ensemble de protéines, même avec une faible similitude de séquence. L'alignement structurel implique la superposition d'une structure 3D sur une seconde, la rotation et la translation des atomes dans des positions correspondantes (en général, en utilisant les atomes C α ou même les atomes lourds du squelette C, N, O et C α). Habituellement, la qualité de l'alignement est évaluée sur la base de l'écart quadratique moyen (RMSD) des positions atomiques, c'est-à-dire la distance moyenne entre les atomes après superposition :

où δ i est la distance entre l'atome i et soit un atome de référence correspondant dans l'autre structure, soit la coordonnée moyenne des N atomes équivalents. En général, le résultat RMSD est mesuré en unité Ångström (Å), ce qui équivaut à 10 −10 m. Plus la valeur RMSD est proche de zéro, plus les structures sont similaires.

Signatures structurelles basées sur des graphes Les signatures structurelles, également appelées empreintes digitales, sont des représentations de modèles de macromolécules qui peuvent être utilisées pour déduire des similitudes et des différences. Les comparaisons entre un grand nombre de protéines à l'aide de RMSD constituent toujours un défi en raison du coût de calcul élevé des alignements structurels. Des signatures structurelles basées sur des modèles de distance de graphe entre des paires d'atomes ont été utilisées pour déterminer des vecteurs d'identification de protéines et pour détecter des informations non triviales. De plus, l'algèbre linéaire et l'apprentissage automatique peuvent être utilisés pour regrouper les signatures protéiques, détecter les interactions protéine-ligand, prédire ΔΔG et proposer des mutations basées sur la distance euclidienne.

Prédiction de structure