droite|vignette|360x360px| Structure d'un réseau de régulation génique droite|vignette|360x360px| Processus de contrôle d'un réseau de régulation génique Un réseau de régulation génique (ou génétique ) ( RRG ), réseau de régulation des gènes ou réseaux de régulation transcriptionnelle est un ensemble de régulateurs moléculaires qui interagissent entre eux et avec d'autres substances dans une cellule pour moduler l'expression génique de l'ARNm et des protéines qui, à leur tour, déterminent la fonction de la cellule. Les RRGs jouent un rôle central dans la morphogenèse, la création de structures corporelles, qui est un sujet phare de la biologie évolutive du développement.

L'ADN, l'ARN, les protéines ou des assemblage de celles-ci peuvent agir comme des régulateurs de manière directe ou indirecte (via l'ARN transcrit ou la protéine traduite).

En général, chaque molécule d'ARNm produit une protéine spécifique (ou un ensemble de protéines). Dans certains cas, cette protéine sera structurelle et s'accumulera au niveau de la membrane cellulaire ou à l'intérieur de la cellule pour lui conférer des propriétés structurelles particulières. Dans d'autres cas, la protéine sera une enzyme, c'est-à-dire une micro-machine qui catalyse une certaine réaction, telle que la dégradation d'une source alimentaire ou d'une toxine. Certaines protéines ne servent cependant qu'à activer d'autres gènes, et ce sont les facteurs de transcription qui sont les principaux acteurs des réseaux ou cascades de régulation. En se liant à la région promotrice au début d'autres gènes, ils les activent, initiant la production d'une autre protéine, et ainsi de suite. Certains facteurs de transcription sont inhibiteurs.

Dans les organismes unicellulaires, les réseaux de régulation répondent à l'environnement extérieur, optimisant la cellule à un instant donné pour sa survie dans cet environnement. Ainsi, une cellule de levure, se trouvant dans une solution sucrée, activera des gènes pour fabriquer des enzymes qui transforment le sucre en alcool. Ce processus, que nous associons à la vinification, est la façon dont la cellule de levure gagne sa vie, gagnant de l'énergie pour se multiplier, ce qui, dans des circonstances normales, améliorerait ses perspectives de survie.

Chez les animaux multicellulaires, le même principe a été mis au service des cascades de gènes qui contrôlent la forme du corps. Chaque fois qu'une cellule se divise, il en résulte deux cellules qui, bien qu'elles contiennent le même génome dans son intégralité, peuvent différer quant aux gènes qui sont activés et fabriquent des protéines. Parfois, une «boucle de rétroaction auto-entretenue» garantit qu'une cellule conserve son identité et la transmet. Le mécanisme de l'épigénétique par lequel la modification de la chromatine peut fournir une mémoire cellulaire en bloquant ou en permettant la transcription est moins compris. Une caractéristique majeure des animaux multicellulaires est l'utilisation de gradients de morphogènes, qui fournissent en fait un système de positionnement qui indique à une cellule où elle se trouve dans le corps, et donc quel type de cellule devenir. Un gène qui est activé dans une cellule peut fabriquer un produit qui quitte la cellule et se diffuse à travers les cellules adjacentes, y pénétrant et n'activant les gènes que lorsqu'il est présent au-dessus d'un certain seuil. Ces cellules sont ainsi induites dans un nouveau destin et peuvent même générer d'autres morphogènes qui renvoient un signal à la cellule d'origine. Sur de plus longues distances, les morphogènes peuvent utiliser le processus actif de transduction du signal. Une telle signalisation contrôle l'embryogenèse, la construction d'un plan corporel à partir de zéro à travers une série d'étapes séquentielles. Ils contrôlent et entretiennent également les corps adultes par le biais de processus de rétroaction, et la perte de cette rétroaction en raison d'une mutation peut être responsable de la prolifération cellulaire observée dans le cancer. Parallèlement à ce processus de construction de la structure, la cascade de gènes active des gènes qui fabriquent des protéines structurelles qui confèrent à chaque cellule les propriétés physiques dont elle a besoin.

Aperçu À un certain niveau, les cellules biologiques peuvent être considérées comme des "sacs partiellement mélangés" de produits chimiques biologiques - dans la discussion sur les réseaux de régulation des gènes, ces produits chimiques sont principalement les ARN messagers (ARNm) et les protéines qui découlent de l'expression des gènes. Ces ARNm et protéines interagissent les uns avec les autres avec divers degrés de spécificité. Certains diffusent autour de la cellule. D'autres sont liés aux membranes cellulaires, interagissant avec les molécules de l'environnement. D'autres encore traversent les membranes cellulaires et véhiculent des signaux à longue portée vers d'autres cellules dans un organisme multicellulaire. Ces molécules et leurs interactions forment un réseau de régulation génique. droite|vignette|402x402px| Exemple de réseau de régulation Les nœuds de ce réseau peuvent représenter des gènes, des protéines, des ARNm, des complexes protéine/protéine ou des processus cellulaires. Les nœuds représentés comme étant situés le long de lignes verticales sont associés aux interfaces cellule/environnement, tandis que les autres sont flottants et peuvent diffuser. Les bords entre les nœuds représentent des interactions entre les nœuds, qui peuvent correspondre à des réactions moléculaires individuelles entre l'ADN, l'ARNm, le miARN, les protéines ou les processus moléculaires par lesquels les produits d'un gène affectent ceux d'un autre, bien que le manque d'informations obtenues expérimentalement implique souvent que certains les réactions ne sont pas modélisées à un niveau de détail aussi fin. Ces interactions peuvent être inductives (généralement représentées par des pointes de flèches ou le signe +), avec une augmentation de la concentration de l'une entraînant une augmentation de l'autre, inhibitrices (représentées par des cercles pleins, des flèches mousses ou le signe moins), avec une augmentation dans l'un conduisant à une diminution de l'autre, ou double, lorsque selon les circonstances le régulateur peut activer ou inhiber le nœud cible. Les nœuds peuvent se réguler directement ou indirectement, créant des boucles de rétroaction, qui forment des chaînes cycliques de dépendances dans le réseau topologique. La structure du réseau est une abstraction de la dynamique moléculaire ou chimique du système, décrivant les multiples façons dont une substance affecte toutes les autres auxquelles elle est connectée. En pratique, de tels RRG sont déduits de la littérature biologique sur un système donné et représentent une distillation des connaissances collectives sur un ensemble de réactions biochimiques connexes. Pour accélérer la conservation manuelle des RRG, certains efforts récents tentent d'utiliser l'exploration de texte, les bases de données organisées, l'inférence de réseau à partir de données massives, la vérification de modèles et d'autres technologies d'extraction d'informations à cette fin.

Les gènes peuvent être considérés comme des nœuds dans le réseau, les entrées étant des protéines telles que les facteurs de transcription et les sorties étant le niveau d'expression des gènes. La valeur du nœud dépend d'une fonction qui dépend de la valeur de ses régulateurs dans les pas de temps précédents (dans le réseau booléen décrit ci-dessous, ce sont des fonctions booléennes, typiquement ET, OU et NON). Ces fonctions ont été interprétées comme effectuant une sorte de traitement de l'information au sein de la cellule, qui détermine le comportement cellulaire. Les moteurs de base dans les cellules sont les concentrations de certaines protéines, qui déterminent à la fois les coordonnées spatiales (emplacement dans la cellule ou le tissu) et temporelles (cycle cellulaire ou stade de développement) de la cellule, comme une sorte de "mémoire cellulaire". Les réseaux de gènes commencent seulement à être compris, et c'est une prochaine étape pour la biologie de tenter de déduire les fonctions de chaque "nœud" de gène, pour aider à comprendre le comportement du système dans des niveaux de complexité croissante, du gène à la voie de signalisation., au niveau cellulaire ou tissulaire.

Des modèles mathématiques de RRG ont été développés pour capturer le comportement du système modélisé et, dans certains cas, générer des prédictions correspondant aux observations expérimentales. Dans certains autres cas, les modèles se sont avérés faire de nouvelles prédictions précises, qui peuvent être testées expérimentalement, suggérant ainsi de nouvelles approches à explorer dans une expérience qui parfois ne seraient pas prises en compte dans la conception du protocole d'un laboratoire expérimental. Les techniques de modélisation comprennent les équations différentielles (ODE), les réseaux booléens, les réseaux de Petri, les réseaux bayésiens, les modèles graphiques de réseaux gaussiens, les stochastiques et les calculs de processus. À l'inverse, des techniques ont été proposées pour générer des modèles de RRG qui expliquent au mieux un ensemble d'observations de séries chronologiques. Récemment, il a été montré que le signal ChIP-seq de la modification des histones est plus corrélé avec les motifs des facteurs de transcription au niveau des promoteurs par rapport au niveau de l'ARN. Par conséquent, il est proposé que la modification des histones en série chronologique ChIP-seq pourrait fournir une inférence plus fiable des réseaux de régulation des gènes par rapport aux méthodes basées sur les niveaux d'expression.

Structure et évolution

Fonctionnalité globale On pense généralement que les réseaux de régulation des gènes sont constitués de quelques nœuds hautement connectés ( hubs ) et de nombreux nœuds mal connectés imbriqués dans un régime de régulation hiérarchique. Ainsi, les réseaux de régulation des gènes se rapprochent d'une topologie de réseau sans échelle hiérarchique. Ceci est cohérent avec l'idée que la plupart des gènes ont une pléiotropie limitée et fonctionnent dans des modules de régulation. On pense que cette structure évolue en raison de l' attachement préférentiel des gènes dupliqués à des gènes plus fortement connectés. Des travaux récents ont également montré que la sélection naturelle tend à favoriser les réseaux à faible connectivité.

Les réseaux peuvent évoluer principalement de deux manières, les deux pouvant se produire simultanément. La première est que la topologie du réseau peut être modifiée par l'ajout ou la soustraction de nœuds (gènes) ou que des parties du réseau (modules) peuvent être exprimées dans différents contextes. La voie de signalisation de Drosophila Hippo en est un bon exemple. La voie de signalisation Hippo contrôle à la fois la croissance mitotique et la différenciation cellulaire post-mitotique. Récemment, il a été découvert que le réseau dans lequel la voie de signalisation Hippo fonctionne diffère entre ces deux fonctions, ce qui modifie à son tour le comportement de la voie de signalisation Hippo. Cela suggère que la voie de signalisation Hippo fonctionne comme un module de régulation conservé qui peut être utilisé pour de multiples fonctions selon le contexte. Ainsi, la modification de la topologie du réseau peut permettre à un module conservé de remplir plusieurs fonctions et de modifier la sortie finale du réseau. La deuxième façon dont les réseaux peuvent évoluer consiste à modifier la force des interactions entre les nœuds, comme la force avec laquelle un facteur de transcription peut se lier à un élément cis-régulateur. Il a été démontré qu'une telle variation de la force des bords du réseau sous-tend la variation entre les espèces dans le schéma du destin des cellules vulvaires des vers Caenorhabditis.

Caractéristique locale