Au sens strict, les macrophages associés aux tumeurs ne sont pas toujours considérés comme un sous-ensemble supplémentaire de macrophages car ces cellules n'existent pas à l'état normal mais sont observées dans de nombreuses tumeurs. Les macrophages associés au cancer sont des macrophages associés à un contexte pathologique spécifique et leur statut de polarisation spécifique a fait l'objet d'études approfondies soutenant les macrophages associés au cancer en tant que macrophages de type M2. Cependant, il existe également des preuves expérimentales proposant non seulement le macrophages associés au cancer comme une population myéloïde M2 unique et distincte, mais partageant également la polarisation des signatures M1 et M2 . Le passage des macrophages M2 vers le phénotype M1 a été proposé comme approche thérapeutique.
Le microenvironnement des tumeurs solides, libèrent de nombreuses chimiokines qui induisent le recrutement de monocytes circulants, qui peuvent se différencier en macrophage associé au cancer et sont fréquemment retrouvés dans les tumeurs formant le principal composant cellulaire immunitaire. Le macrophage associé au cancer interviendrait dans l' angiogenèse, la lymphogenèse, le remodelage du stroma, la tolérance immunitaire à la tumeur et dans la propagation des métastases. Le macrophage associé au cancer libère différentes enzymes comprenant la plasmine, l'urokinase, les métalloprotéinases matricielles et la cathepsine B, contribuant au caractère invasif et aux métastases des cellules tumorales. Ces cellules s'accumulent dans les tumeurs, principalement dans les régions nécrotiques, et sont associées à un mauvais pronostic. Polarisation vers le profil associé au cancer
La cascade d’événements aboutissant au macrophage associé aux tumeurs n’est pas encore tout à fait claire. Les macrophages associés au cancer au repos sont caractérisés par une expression élevée de CCL2, CCL5 et d'interleukine-10 et par des marqueurs moléculaires de surface tels que MGL1, la dectine-1, le CD81, le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et le récepteur éboueur A. La voie d'activation des macrophages associés eu tumeur améliore le IRF3, le STAT1 et la libération de CCL2, CCL3, CCL5, l'interleukine 10 et de façon beaucoup moins importante de l'interleukine 12, ainsi que d'autres molécules telles que la prostaglandine E2 et le facteur de croissance épidermique. Cependant, lorsque les macrophages associés au cancer étaient cultivés dans des conditions standards (en dehors du microenvironnement tumoral), ils récupéraient la capacité d’exprimer de façon importante l’interleukine 12 et le facteur de nécrose tumorale aboutissant à un macrophage plus agressive vis à vis des cellules cancéreuses. Ces données suggèrent que l'environnement tumoral incite le macrophage associé au cancer à maintenir un état de tolérance et, par conséquent, peut atténuer les réponses des cytokines des macrophages.
Les connaissances sont très restreintes sur la manière dont un précurseur monocytaire peut générer la coexistence des marqueurs macrophage M1 et macrophage M2 dans un même macrophage associé aux tumeurs. Le pool de monocytes infiltrant la tumeur est principalement composé de monocyte positifs pour lymphocyte antigen 6 (Ly6C) et pour le récepteur de chemokine CX3C et a suggéré que les monocytes avec une expression importante de Ly6C étaient des précurseurs directs du macrophage associé aux tumeurs. Il existerait une autre population de macrophage associé aux tumeurs en fonction de l'intensité de l'expression du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et de la suppression de la prolifération des lymphocytes T : (1) le macrophage associé aux tumeurs exprimant fortement le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et supprimant la prolifération à l'aide d'une voie impliquant l'oxyde nitrique synthase et (2) le macrophage associé aux tumeurs exprimant faiblement le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II supprimant la prolifération par une voie indépendante de l'oxyde nitrique synthase.
STAT3 est impliqué dans la différenciation des macrophages M2 ; cependant, STAT3 participe également aux fonctions des macrophages associés au tumeur. STAT3 est nécessaire à l'expression de dendritic dell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing hon-integrin (DC-SIGN) sur les macrophages qui pourraient favoriser la progression tumorale car ces cellules libérant de l'interleukine 10 (interleukine anti-inflammatoire) favorisent le maintien d'un STAT3 activé dans un contexte tumoral. Dans un modèle de carcinome hépatocellulaire, il a été démontré que le macrophage associé aux tumeurs sécrète de l'interleukine 6 activant STAT3 dans les cellules du carcinome hépatocellulaire et favorisant l'expansion des cellules souches cancéreuses. Ainsi, ces données indiquent que STAT3 participe de manière significative à la progression tumorale et pourrait être considérée comme une molécule cible pour le traitement anticancéreux.
+ Molécules impliquées dans la polarisation des macrophages M1, M2 et des macrophages associés au cancer. Molécules Macrophage M1 Macrophage M2 Macrophage associé au cancer Oxyde nitrique synthase Augmenté Absente Présente Complexe majeur d'histocompatibilité de classe II Augmenté Diminué Diminué CD163 Absente Présente Présente CD200R Absente Présente AbsenteMacrophage galactose-type lectin Diminué Augmenté AugmentéStimulus Interféron gamma, les lipopolysaccharides (composant de la paroi des bactéries gram-négatifs), le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages Interleukine 4, interleukine 13, Helminthe, Macrophage colony-stimulating factor Microenvironnement tumoralArginase 1 Absente Augmentée PrésenteProduction de cytokineInterleukine 18,Interleukine 1, Interleukine 12, Facteur de nécrose tumorale Interleukine 10, Interleukine 12(peu) Interleukine 10, TGF, CCL2, CCL5Protéines STAT STAT1, STAT2 STAT3, STAT6 STAT1Facteur de régulation de l'interfèron IRF5 IRF4 IRF3Voie d'activation NF-kB p65 p65 p50Voie de signalisation PI3K/AKT Présente Présente PrésenteGènes
Origine Rôle dans le cancer vignette|redresse=1.5|Les différents rôles du macrophage associés aux tumeurs dans le cancer et les médiateurs impliqués dans ces différents rôles. Au cours des dernières décennies, les macrophages associés au tumeur ont attiré beaucoup d’attention en raison de leur magnifique capacité à restreindre ou à faciliter le développement de tumeurs. En accord avec leur fort impact protumorigène, l'infiltration de macrophages associés au tumeur est fréquemment associée à un mauvais pronostic et à une survie courte dans divers cancersYuan X, Zhang J, Li D, Mao Y, Mo F, Du W, et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147:181–7.Zhao X, Qu J, Sun Y, Wang J, Liu X, Wang F, et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in breast cancer: a meta-analysis of the literature. Oncotarget. 2017;8:30576–86.Yang Z, Zhang M, Peng R, Liu J, Wang F, Li Y, et al. The prognostic and clinicopathological value of tumor-associated macrophages in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Color Dis. 2020;35:1651–61.. De nombreuses études ont rapporté qu'une densité plus élevée de macrophages de type M2 est associée à une prolifération accrue des cellules tumorales, à une vascularisation, à une suppression immunitaire, à une résistance aux médicaments, à une malignité histologique induite et à un mauvais pronostic cliniqueKomohara Y, Niino D, Ohnishi K, Ohshima K, Takeya M. Role of tumor-associated macrophages in hematological malignancies. Pathol Int. 2015;65:170–6.Komohara Y, Jinushi M, Takeya M. Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. Cancer Sci. 2014;105:1–8.. Il devrait être évident qu'en raison de leur nature hétérogène, l'impact des macrophages associés au tumeur sur le développement tumoral peut fluctuer et être déterminé par la diversité des micro-environnement tumoraux.
Dans la prolifération tumorale Durant l'homéostasie, toute inflammation n'est pas bénéfique et une inflammation persistante favorise la transformation cancéreuse des cellulesWang J, Li DY, Cang HX, Guo B. Crosstalk between cancer and immune cells: role of tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment. Cancer Med. 2019;8:4709–21.. Lors de l’initiation du cancer, les macrophages résidents sont complétés par le recrutement de macrophages dérivés de monocytes dans le microenvironnement tumoralDeNardo DG, Ruffell B. Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2019;19:369–82, ce qui entraîne une mosaïque de diversité ontogène dans les macrophages associés au tumeur qui sont encore modifiées, donnant lieu à une variabilité phénotypique et fonctionnelle dans diverses tumeursLoyher PL, Hamon P, Laviron M, Meghraoui-Kheddar A, Goncalves E, Deng ZH, et al. Macrophages of distinct origins contribute to tumor development in the lung. J Exp Med. 2018;215:2536–53Cassetta L, Fragkogianni S, Sims AH, Swierczak A, Forrester LM, Zhang H, et al. Human tumor-associated macrophage and monocyte transcriptional landscapes reveal Cancer-specific reprogramming, biomarkers, and therapeutic targets. Cancer Cell. 2019;35:588–602 e510.. Les macrophages associés au tumeur peuvent induire directement la prolifération des cellules cancéreuses en libérant des facteurs de croissance tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique, qui favorisent la prolifération des cellules cancéreusesHelm O, Held-Feindt J, Grage-Griebenow E, Reiling N, Ungefroren H, Vogel I, et al. Tumor-associated macrophages exhibit pro- and anti-inflammatory properties by which they impact on pancreatic tumorigenesis. Int J Cancer. 2014;135:843–61.. La voie de signalisation Wnt induite par un nombre accru de macrophages infiltrants peut améliorer la croissance des cellules progénitrices de la tumeur dans le carcinome hépatocellulaire, et une déplétion spécifique des macrophages peut réduire la voie de signalisation Wnt et diminuer la croissance tumoraleDebebe A, Medina V, Chen CY, Mahajan IM, Jia C, Fu D, et al. Wnt/beta-catenin activation and macrophage induction during liver cancer development following steatosis. Oncogene. 2017;36:6020–9.. Les TAM peuvent faciliter la progression tumorale en sécrétant divers médiateurs qui remodèlent le microenvironnement tumoral favorisant la tumeur. Un tel médiateur comprend diverses cytokines et facteurs de croissance qui induisent la prolifération et la migration cellulaires, des facteurs de croissance proangiogéniques tels que le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-derived growth factor ou PDGF), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et le facteur de croissance transformant-β, des facteurs médiés par NF-kB qui protègent contre l'apoptose et des facteurs de croissance proangiogéniquesLi XL, Liu R, Su X, Pan YS, Han XF, Shao CS, et al. Harnessing tumor-associated macrophages as aids for cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2019;18:177.Llovet JM, Zucman-Rossi J, Pikarsky E, Sangro B, Schwartz M, Sherman M, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16018. qui favorisent la migration des cellules cancéreuses et les métastases. La multiplication rapide des cellules tumorales entraîne un développement rapide de la masse tumorale, ce qui induit un besoin de nutriments et d'oxygène, entraînant l'établissement d'une néoangiogenèse avec une perméabilité vasculaire élevée qui contribue à la progression du cancerLugano R, Ramachandran M, Dimberg A. Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities. Cell Mol Life Sci. 2020;77:1745–70..
Dans la dissémination tumorale