vignette|redresse=1.5|La progression du cancer par angiogenèse. L’expansion rapide de la tumeur entraîne une réduction de l’apport d’oxygène. Le microenvironnement tumoral hypoxique qui en résulte stimule une angiogenèse excessive en augmentant divers facteurs pro-angiogéniques.. Plus tard, de nouveaux vaisseaux sanguins facilitent le transport de l’oxygène et des nutriments pour soutenir davantage la survie, la croissance et la prolifération des cellules tumorales. Lorsque les cellules tumorales développent sont plus agressif, elles continuent à proliférer, à se propager et à induire une angiogenèse, avec invasion et métastases de cellules tumorales dans des tissus distants par la circulation sanguine.L'angiogenèse tumorale permet de fournir l’oxygène et les nutriments aux cellules cancéreuses pour survivre et proliférer. Les cellules cancéreuses doivent donc résider à proximité des vaisseaux sanguins pour accéder à la circulation sanguine.
L’observation précoce selon laquelle les tumeurs à croissance rapide étaient fortement vascularisées, alors que les tumeurs dormantes ne l’étaient pas, a conduit, en 1971, le chercheur Judah Folkman à proposer que l’initiation de l’angiogenèse tumorale était nécessaire à la progression tumoraleFolkman J (1971) Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285(21):1182–1186. De plus, Folkman a isolé un facteur dérivé de la tumeur qui induisait l'angiogenèseFolkman J et al (1971) Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med 133(2):275–288 et a émis l'hypothèse que l'inhibition des voies de signalisation angiogéniques pourrait bloquer la formation de nouveaux vaisseaux et entraîner la dormance de la tumeur. Ce concept passionnant a suscité un intérêt considérable de la part de la communauté des chercheurs et a stimulé des efforts considérables consacrés à l'isolement des facteurs proangiogéniques dérivés des tumeurs et à la définition de leurs voies de signalisationCao Y et al (2011) Forty-year journey of angiogenesis translational research. Sci Transl Med 3(114):114rv3.
En 2003, un essai clinique démontrant la survie prolongée de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique lorsque la chimiothérapie était administrée en association avec des anticorps neutralisants humanisés ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire a abouti à l'approbation de la FDA et a fourni la preuve de concept que la thérapie angiogénique peut être utilisée avec succès pour traiter le cancerHurwitz H et al (2004) Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350(23):2335–2342. Par la suite, plusieurs anticorps et inhibiteurs de tyrosine-kinase conçus pour cibler la signalisation proangiogénique ont été approuvés comme thérapies contre le cancer. Le succès du traitement antiangiogénique a été jusqu'à présent assez limité, ne procurant qu'un soulagement à court terme de la croissance tumorale avant l'apparition d'une résistance et entraînant généralement des bénéfices modestes en matière de survie. L'efficacité limitée a plusieurs explications, notamment le fait que les tumeurs utilisent des modes alternatifs d'angiogenèse et le développement de mécanismes de résistance. De plus, de nombreuses tumeurs peuvent accéder à l’approvisionnement en sang grâce à la cooptation vasculaire, contournant ainsi le besoin d’angiogenèse tumorale.
Initiation de la vascularisation tumorale : le déclencheur angiogénique vignette|redresse=1.5|Déclenchement angiogènique. a) Lorsqu'une masse tumorale est petite, elle peut obtenir de l'oxygène et des nutriments à partir des vaisseaux sanguins locaux existants. b) À mesure que la tumeur se développe au-delà de la capacité des vaisseaux sanguins locaux, des facteurs pro-angiogéniques solubles sont libérés, ce qui favorise la germination de nouveaux vaisseaux à partir des vaisseaux sanguins locaux existants (angiogenèse germinative). Ces vaisseaux fournissent un apport sanguin à la tumeur, ce qui est nécessaire pour que la tumeur puisse croître au-delà de 2 à 3 mm. De petites tumeurs dormantes dépourvues de formation active de vaisseaux sanguins peuvent fréquemment être observées dans les tissus humains et dans des modèles murins génétiquement modifiés de carcinome aux premiers stades de la progression du cancer. La progression tumorale s'accompagne souvent d'une croissance interne des vaisseaux sanguins, ce qui correspond à la nécessité pour les cellules malignes d'avoir accès au système circulatoire pour se développer. Les tumeurs peuvent être vascularisées soit par cooptation du système vasculaire préexistant, soit en induisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par le biais d'une variété de mécanismes moléculaires et cellulaires. L'homéostasie vasculaire est régulée par un grand nombre de facteurs pro- et antiangiogéniques. Lorsque ceux-ci sont en équilibre, le système vasculaire est au repos et les cellules endothéliales ne prolifèrent pas. L'initiation de la formation de vaisseaux sanguins est induite lorsque la signalisation proangiogénique est dominante, un processus qui, dans les tumeurs, a été appelé « commutateur angiogénique » (angiogenic switch). Le commutateur angiogénique libère les tumeurs de leur dormance et déclenche une croissance rapide des cellules malignes en association avec la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Le développement de souris génétiquement modifiées modélisant la progression tumorale à plusieurs stades a joué un rôle déterminant dans l’étude du changement angiogénique. Dans ce modèle, les tumeurs se développent séquentiellement chez les souris porteuses du transgène, commençant par des amas non angiogéniques de cellules dysplasiques, dont une proportion se développe ensuite en petits îlots tumoraux angiogéniques pouvant évoluer vers de grosses tumeurs vascularisées métastasant dans le poumon. En combinant ce modèle et d'autres modèles de tumeurs murines avec des modèles avancés d'angiogenèse in vitro et in vivo, un large éventail de facteurs et de mécanismes cellulaires ont été décrits pouvant initier la formation de vaisseaux dans les tumeurs. Le commutateur angiogénique peut être déclenché soit par des altérations génétiques supplémentaires des cellules tumorales, conduisant à une prolifération accrue et à une hypoxie ou à l'expression de facteurs pro-angiogéniques, soit par une inflammation associée à la tumeur et un recrutement de cellules immunitaires.
Mécanismes de formation des vaisseaux sanguins dans les tumeurs gauche|vignette|redresse=2|Mécanismes de formation des vaisseaux sanguins. La néo-vascularisation dans les tissus normaux et les tumeurs se produit par un ou plusieurs des mécanismes suivants : a Angiogenèse germinative : processus impliquant la formation et la croissance de germes (cellules de l'extrémitè), qui finissent par fusionner avec un vaisseau existant ou un germe nouvellement formé. b Angiogenèse intussusceptive : formation d'un nouveau système vasculaire où un vaisseau préexistant se divise en deux. c Vasculogenèse : néo-vascularisation prénatale à partir de cellules progénitrices endothéliales. Les cellules progénitrices endothéliales prolifèrent et forment des lumières, pour finalement s'assembler en de nouveaux vaisseaux sanguins. d Recrutement de cellules progénitrices endothéliales : formation de vaisseaux dans les tumeurs par recrutement de cellules progénitrices endothéliales circulantes. e Mimétisme vasculaire : un réseau conducteur de fluide intégré à une matrice formé par des cellules tumorales. f Trans-différenciation des cellules souches cancéreuses : néo-vascularisation des tumeurs par différenciation des cellules souches cancéreuses en cellules endothéliales Le système de circulation sanguine joue un rôle essentiel dans l’apport de nutriments et de produits chimiques aux tissus, l’élimination des déchets et le maintien de l’homéostasie. Le système vasculaire, composé de l'aorte, des artères, des capillaires et des veines, transporte le sang dans tout le corps. Les artères transportent le sang du cœur, transportant le sang oxygéné vers les tissus. Les réseaux capillaires ont des parois étroites qui facilitent les échanges gazeux entre le sang et les tissus. L'oxygène est libéré dans les tissus et le dioxyde de carbone est absorbé par le sang et ramené au cœur par les veines. La transmigration des cellules immunitaires dans les tissus est facilitée par les veinules post-capillaires. La paroi capillaire est constituée d'une couche de cellules endothéliales entourée d'une membrane basale et soutenue par des péricytes. L'angiogenèse est généralement initiée à partir des capillaires et joue un rôle important dans la croissance, le maintien et les métastases de la tumeur. Bourgeonnement angiogénique De nouveaux capillaires peuvent germer à partir des vaisseaux grâce à un processus en plusieurs étapes appelé angiogenèse par germination ou bourgeonnement. La formation de bourgeon implique (a) la sélection des cellules : une cellule du vaisseau devient la cellule principale migratrice ou cellule de l’extrémité et empêche les cellules voisines d'adopter un destin de cellule de l’extrémité par un processus d'inhibition latérale. (b) extension du bourgeon : la cellule de l'extrémité migre le long du chemin chimiotactique, suivie par les cellules de la tige et (c) formation de la lumière vasculaire : connexion de l'espace luminal de la pousse avec le vaisseau parent. La pousse en développement se connecte ensuite à d’autres vaisseaux via un processus appelé anastomose.