L' hypothèse du glutamate dans la schizophrénie est une modélisation du sous-ensemble des mécanismes pathologiques de la schizophrénie liés à la signalisation glutamatergique. L'hypothèse était initialement basée sur un ensemble de découvertes cliniques, neuropathologiques et, plus tard, génétiques pointant vers un hypofonctionnement de la signalisation glutamatergique via les récepteurs NMDA. Bien que considéré comme étant plus proche des causes profondes de la schizophrénie, cela ne rejette pas l'hypothèse de la dopamine, et les deux pourraient finalement être réunies par des modèles basés sur des circuits. Le développement de l'hypothèse a permis d'intégrer les anomalies GABAergiques et oscillatoires dans le modèle de maladie convergente et a permis de découvrir les causes de certaines perturbations.
Comme l’hypothèse de la dopamine, le développement de l’hypothèse du glutamate s’est développé à partir des effets observés de drogues psychotropes. Cependant, là où les agonistes dopaminergiques peuvent imiter des symptômes positifs avec des risques significatifs pour les structures cérébrales pendant et après leur utilisation, les antagonistes du NMDA imitent certains symptômes positifs et négatifs avec moins de dommages cérébraux, lorsqu'ils sont associés à un médicament activateur du GABAA. Il est probable que des anomalies dopaminergiques et glutaminergiques soient impliquées dans la schizophrénie, dues à une profonde altération de la fonction des synapses chimiques, ainsi qu'à des irrégularités synaptiques électriques. Ceux-ci font partie de la constellation complexe de facteurs neurochimiques, psychologiques, psychosociaux et structurels qui entraînent la schizophrénie.
Rôle de la formation d'hétérodimères La modification de l'expression, de la distribution, de l'autorégulation et de la prévalence d'hétérodimères spécifiques du glutamate modifie les niveaux relatifs de protéines G appariées par rapport au récepteur du glutamate formant des hétérodimères en question.
À savoir : 5HT2A et mGlu2 forment un dimère qui médie les effets psychotomimétiques et enthéogènes des psychédéliques ; ce récepteur présente donc un intérêt dans la schizophrénie. Les agonistes de l'un ou l'autre des récepteurs constitutifs peuvent moduler l'autre récepteur de manière allostérique ; Par exemple, la signalisation dépendante du glutamate via mGlu2 peut moduler l'activité 5HT2A-ergique. L'équilibre entre mGlu2/5HT2A est modifié contre la tendance à la psychose par les antagonistes neuroleptiques 5HT2A et les agonistes de mGlu2 ; les deux présentent une activité antipsychotique. L'AMPA, le récepteur le plus largement distribué dans le cerveau, est un récepteur ionotrope tétramère ; des altérations de l'équilibre entre les sous-unités constitutives sont observées lors de l'administration d'un antagoniste (antipsychotique) mGlu2/5HT2A - GluR2 semble être régulé positivement dans le PFC tandis que GluR1 se régule négativement en réponse à l'administration d'antipsychotiques.
Les anomalies de Reelin peuvent également être impliquées dans la pathogenèse de la schizophrénie via un mécanisme dépendant du glutamate. Des déficits d'expression de la reelin sont observés dans la schizophrénie, et la reelin améliore l'expression de l'AMPA et du NMDA. Ainsi, les déficits de ces deux récepteurs ionotropes du glutamate peuvent être partiellement expliqués par des cascades de reelin altérées. Les déficits en neuréguline 1 peuvent également être impliqués dans l'hypofonctionnement glutaminergique, car l'hypofonctionnement de NRG1 conduit à un comportement de type schizophrénique chez la souris ; probablement dû en partie à la réduction de la signalisation NMDA via la suppression de Src.
Rôle de l’élagage synaptique Divers facteurs neurotrophiques dérégulent dans la schizophrénie et d'autres maladies mentales, notamment le BDNF ; dont l'expression est diminuée dans la schizophrénie ainsi que dans la dépression majeure et le trouble bipolaire. Le BDNF régule selon un mécanisme dépendant de l'AMPA - L'AMPA et le BDNF sont des médiateurs essentiels à la survie des cônes de croissance. Le NGF, une autre neurotrophine impliquée dans le maintien de la plasticité synaptique, est également observé en déficit
L'excès dopaminergique, classiquement considéré comme entraînant la schizophrénie, exerce une charge oxydative sur les neurones ; conduisant à une réponse inflammatoire et à l’activation des microglies. De même, l’infection par la toxoplasmose du SNC (positivement corrélée à la schizophrénie) active des cascades inflammatoires, conduisant également à l’activation des microglions. La minocycline, un inhibiteur de la lipoxygénase-5, s'est révélée peu efficace pour arrêter la progression de la schizophrénie. On observe que l'une des cibles transcriptionnelles en aval de ces cascades inflammatoires, NF-κB, a une expression altérée dans la schizophrénie.
De plus, CB2 est l'un des récepteurs exprimés par les cellules gliales les plus largement distribués, la régulation négative de ce récepteur inhibiteur peut augmenter l'activité d'élagage synaptique globale. Bien qu'une différence d'expression ou de distribution soit observée, lorsque le récepteur CB2 est inactivé chez la souris, des comportements schizophréniformes se manifestent. Cela peut déréguler les processus d'élagage synaptique dans un mécanisme de tachyphlaxis dans lequel un excès immédiat d'activité CB2 conduit à la phosphorylation du récepteur via GIRK, entraînant une internalisation dépendante de la b-arrestine et un trafic ultérieur vers le protéasome pour dégradation.
Rôle des antagonistes endogènes Des altérations de la production d'antagonistes endogènes du NMDA tels que l'agmatine et l'acide kynurénique ont été mises en évidence dans la schizophrénie. Le déficit d'activité du NMDA produit des effets psychotomimétiques, bien qu'il reste à voir si le blocage du NMDA via ces agents est causal ou réellement mimétique des schémas résultant d'une perturbation monoaminergique.
L'AMPA, le récepteur le plus largement distribué dans le cerveau, assure la médiation d'une potentialisation à long terme via une modulation dépendante de l'activité de la densité de l'AMPA. Les récepteurs AMPA contenant la sous-unité GluR1 sont perméables au Ca2+ tandis que les récepteurs positifs de la sous-unité GluR2/3 sont presque imperméables aux ions calcium. Dans la voie régulée, les dimères GluR1 peuplent la synapse à un rythme proportionnel à l'afflux de Ca2+ NMDA-ergique. Dans la voie constitutive, les dimères GluR2/3 peuplent la synapse à l'état d'équilibre.
Cela forme une boucle de rétroaction positive, dans laquelle une petite impulsion de déclenchement dissociant le NMDA du blocage des pores de Mg2+ entraîne un afflux de calcium, cet afflux de calcium déclenche ensuite le trafic de sous-unités contenant GluR1 (perméables au Ca2+) vers le PSD, tel le trafic d'AMPA GluR1-positif vers le neurone postsynaptique permet une modulation positive de l'afflux de calcium du neurone postsynaptique en réponse à l'afflux de calcium présynaptique. Une rétroaction négative robuste au NMDA provenant de l'acide kynurénique, du magnésium, du zinc et de l'agmatine empêche une rétroaction incontrôlée.
Une mauvaise régulation de cette voie dérégulerait par sympathie la LTP via une perturbation du NMDA. Une telle altération de la LTP peut jouer un rôle, en particulier dans les symptômes négatifs de la schizophrénie, dans la création de perturbations plus larges telles qu'une perte de volume cérébral ; un effet de la maladie que les antidopaminergiques aggravent plutôt que de traiter.
Rôle de l'a7 nicotinique L'anandamide, un endocannabinoïde, est un antagoniste nicotinique A7. Les cigarettes, consommées de manière disproportionnée par les schizophrènes, contiennent de la nornitrosonicotine ; un puissant antagoniste a7. Cela peut indiquer un excès de sept pentamètres comme facteur causal, ou éventuellement comme méthode d'automédication pour lutter contre les effets secondaires des antipsychotiques. Le cannabidiol, un inhibiteur de la FAAH, augmente les niveaux d'anandamide et peut avoir un effet antipsychotique ; bien que les résultats soient mitigés ici, car l'anandamide est également un cannabinoïde et présente en tant que tel un certain effet psychotomimétique. Cependant, les agonistes nicotiniques a7 ont été indiqués comme traitements potentiels de la schizophrénie, bien que les preuves soient quelque peu contradictoires, il semble que le nAChR a7 soit impliqué d'une manière ou d'une autre dans la pathogenèse de la schizophrénie.
Rôle de la 5-HT Ce déficit d'activation se traduit également par une diminution de l'activité des récepteurs 5-HT1A dans le noyau du raphé . Cela sert à augmenter les niveaux globaux de sérotonine, car le 5-HT1A sert d'autorécepteur. Le récepteur 5-HT1B, agissant également comme autorécepteur, notamment au sein du striatum, mais aussi de certaines parties des noyaux gris centraux va alors inhiber la libération de sérotonine. Cela désinhibe la libération frontale de dopamine. Le déficit local de 5-HT dans le striatum, les noyaux gris centraux et le cortex préfrontal provoque un déficit de signalisation excitatrice 5-HT6 . Cela pourrait éventuellement être la raison pour laquelle les antipsychotiques aggravent parfois les symptômes négatifs, car les antipsychotiques sont des antagonistes 5HT6. Ce récepteur est principalement GABAergique, en tant que tel, il provoque un excès d'activité glutamatergique, noradrénergique, dopaminergique et cholinergique dans le cortex préfrontal et le striatum. Un excès de signalisation 5-HT7 dans le thalamus crée également une transmission trop excitatrice vers le cortex préfrontal. Combinée à une autre anomalie critique observée chez les personnes atteintes de schizophrénie : le dysfonctionnement du 5-HT2A, cette cascade de signalisation altérée crée des anomalies corticales, donc cognitives. Le 5-HT2A permet un lien entre le cortical, donc conscient, et les noyaux gris centraux, inconscients. Les axones des neurones 5-HT2A de la couche V du cortex cérébral atteignent les noyaux gris centraux, formant une boucle de rétroaction. La signalisation de la couche V du cortex cérébral vers les noyaux gris centraux modifie la signalisation 5-HT2C . Cette boucle de rétroaction avec 5-HT2A/ 5-HT2C permet aux couches externes du cortex d'exercer un certain contrôle sur nos neuropeptides, en particulier les peptides opioïdes, l'ocytocine et la vasopressine . Cette altération de cet axe V de la couche limbique peut créer un changement profond dans la cognition sociale (et parfois dans la cognition dans son ensemble) observé dans la schizophrénie. Cependant, la genèse des altérations réelles est un phénomène beaucoup plus complexe.
Rôle de la transmission inhibitrice La boucle cortico-noyaux basaux-thalamo-corticale est la source de l'entrée ordonnée nécessaire à une boucle corticale supérieure de niveau supérieur. Le feedback est contrôlé par le potentiel inhibiteur des cortex via le striatum. Grâce aux efférents 5-HT2A de la couche V du cortex, la transmission passe à travers le striatum jusqu'au globulus pallidus interne et à la substance noire pars compacta. Cet apport central aux noyaux gris centraux est combiné avec l'apport du noyau sous-thalamique. La seule voie principalement dopaminergique dans cette boucle est une connexion réciproque de la substance noire pars reticulata au striatum.