thumb|redresse=1.5|Dormance tumorale et cellulaire
La dormance tumorale ou tumeur dormante ou encore cellules cancéreuses dormantes est l'arrêt de la croissance tumorale dans le site primitif ou dans les métastases. C'est une tumeur maligne qui ne se développe pas ou très lentement, mais qui peut se remettre à proliférer des années plus tard. Il s'agit en fait généralement de cellules tumorales métastatiques mais en petit nombre et dormantes, dont le « réveil » créera de nouvelles tumeurs malignes. Le concept découle de constatations cliniques de cancer récidivant plusieurs années, voire plusieurs décennies après la résection chirurgicale de la tumeur primitive, en particulier dans les cancers du sein et de la prostate.Dans la dormance tumorale, il existe un équilibre entre l'augmentation du nombre de cellules cancéreuses par prolifération et la diminution par mort cellulaire ; alors que, en dormance cellulaire, les cellules cancéreuses sont dans un état de repos.
Environ un tiers des femmes dont le cancer du sein semble guéri le voient réapparaître après plusieurs années, voire plusieurs décennies. De nombreux autres cancers (dont ceux de la prostate, du poumon et du côlon) récidivent dans les années qui suivent un traitement initial, certains à un rythme beaucoup plus rapide que la première fois.. Une partie au moins de ces récidives est due à la présence de cellules cancéreuses dormantes, qui échappent au traitement initial et migrent vers d'autres parties du corps. Au lieu de se multiplier immédiatement pour former des tumeurs , les cellules dormantes restent inactives. Elles sont cachées du système immunitaire et ne se divisent pas activement. Plus tard elles peuvent se réactiver et donner naissance à des tumeurs..
Les cellules dormantes quittent la tumeur primaire très tôt dans l'évolution d'un cancer, souvent même avant que la maladie ne soit diagnostiquée.. Les mécanismes et les raisons de ce détachement restent encore mal compris, mais après seulement quelques minutes de circulation sanguine, ces cellules quittent le système circulatoire et se concentrent dans certaines parties du corps, comme la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques. Même dans ces niches, les cellules dormantes sont extrêmement rares, elles ne représentent qu'une infime partie des millions de cellules saines. Leur dormance les protège des traitements conventionnels, tels que la chimiothérapie, qui ciblent les cellules à division rapide. Comme les cellules souches, les cellules cancéreuses dormantes manifestent une surexpression de certains gènes, ce qui peut permettre de les identifier.
Quand certaines conditions sont réunies, les cellules dormantes recommencent à se diviser et forment des tumeurs qui reproduisent toute la complexité de la tumeur d'origine. Les cellules cessent d'être dormantes quand leur environnement immunitaire est perturbé, notamment à la suite d'une blessure ou d'une maladie (lésions cellulaires, Covid-19, grippe) ; le vieillissement, la fibrose, le stress chronique ou certains choix de vie peuvent aussi contribuer à cette réactivation.
Histoire L'existence de cellules tumorales dormantes est proposée comme une explication de certaines récidives de cancer dès 1934. mais la notion de dormance reste inacceptée pendant des décennies. Au , différents marqueurs cellulaires permettent aux chercheurs d'identifier des cellules tumorales dormantes dans de nombreuses parties du corps. Ces marqueurs permettent de déterminer non seulement si les cellules se développent et se divisent, mais aussi leur origine et, par conséquent, le type de cancer auquel elles sont associées..
Constatations cliniques Les cancers du sein sont divisés en plusieurs sous-groupes en fonction de l'expression des récepteurs et de l'activité de prolifération. Les durées de survie sans rechute diffèrent selon les sous-types. Dans les sous-types positifs ou triples négatifs du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2, qui ont une activité de prolifération élevée, les périodes de latence sont plus courtes que pour les autres sous-types. Dans ces tumeurs agressives, la fréquence des récidives tardives après 5 ans est plutôt réduite par rapport à d'autres sous-types qui peuvent récidiver même après 20 ans. Le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs est un modèle clinique de récidive tardive. Une étude clinique a été réalisée évaluant le traitement adjuvant au tamoxifène contre le cancer du sein récepteurs d'œstrogènes positifs. La poursuite du tamoxifène pendant 10 ans plutôt que l'arrêt au bout de 5 ans a encore réduit la récidive et la mortalité, en particulier après 10 ans. Ces résultats indiquent que les cellules cancéreuses récepteurs d'œstrogènes positifs pourraient être dormantes et survivre pendant plus de 5 ans ; un traitement prolongé est donc nécessaire. Des récidives après une latence à long terme sont également signalées dans d'autres cancers, tels que le mélanome et le carcinome rénal. Dans le cancer de la prostate, il existe certains cas dans lesquels les taux sériques d'antigène prostatique spécifique augmentent sans récidive apparente de la tumeur après le traitement primaire ; c’est ce qu’on appelle la « récidive de l'antigène prostatique spécifique». Les récidives réelles surviennent en moyenne 8 ans après la récidive de l'antigène prostatique spécifique. Ainsi, dans des cas de récidive aussi tardive, les cellules cancéreuses pourraient déjà s'être disséminées au moment ou avant l'ablation chirurgicale des tumeurs d'origine, et récidiver cliniquement après avoir été dormantes pendant des années.
Dormance tumorale Pour expliquer les récidives tardives, un modèle de « dormance de la masse tumorale » a été proposé, supposant que l'équilibre entre l'augmentation des cellules cancéreuses par prolifération et la diminution par mort cellulaire était à l'équilibre. La dormance de la masse tumorale peut être obtenue par deux mécanismes différents : la dormance angiogénique et la dormance immunitaire.
Dormance angiogénique Pour soutenir leur prolifération, les cellules cancéreuses consomment de grandes quantités de ressources énergétiques. Pour répondre à cette nécessité, la croissance tumorale doit s'accompagner de la génération d'un réseau de vaisseaux sanguins (ou angiogenèse). L'angiogenèse est finement régulée par des facteurs pro-angiogéniques et des facteurs anti-angiogéniques. Après le changement angiogénique, lorsque la balance penche vers du côté pro-angiogénique, une tumeur entre dans la phase de progression. Avant le changement angiogénique, un nombre accru de cellules cancéreuses provoque la mort cellulaire dans une région éloignée des vaisseaux sanguins préexistants en raison d'un manque d'oxygène et de nutriments. L’équilibre entre la prolifération et la mort des cellules cancéreuses est appelé dormance angiogénique. L'implication de la dormance angiogénique dans la régulation de la croissance tumorale a été démontrée dans un grand nombre d'études utilisant des modèles murins.
Dormance immunitaire Le système immunitaire est connue depuis longtemps comme un facteur critique pour la suppression du développement et de la croissance des tumeurs, et les cellules des tumeurs établies acquièrent la capacité d'échapper aux cellules immunitairesCancer dormancy. VII. A regulatory role for CD8+ T cells and IFN-γ in establishing and maintaining the tumor-dormant state By: Farrar, J. David Journal of Immunology (1999), 162(5), 2842-2849 ; . Le système immunitaire joue un rôle essentiel non seulement en évitant l'établissement précoce de tumeurs, mais aussi dans la dormance de la masse tumorale. Les lymphocytes T CD8+ sont impliqués dans le maintien de la dormance tumorale au niveau du site métastatiqueTumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma Published May 24, 2010 Citation Information: J Clin Invest. 2010;120(6):2030-2039. https://doi.org/10.1172/JCI42002.. Dans ce modèle, la suppression du système immunitaire par les anticorps CD8+ favorisait de manière significative la croissance métastatique. Le profilage du génome a montré que les modèles d'altérations génétiques sont fortement partagés entre les sites primaires et métastatiques, ce qui indique que les métastases pourraient provenir de cellules tumorales disséminées à partir de la tumeur primaire à un stade précoce. Ces résultats suggèrent que les cellules tumorales disséminées seraient dormantes et éviteraient la surveillance immunitaire, et que la fuite du système immunitaire entraînerait une croissance métastatique. Les cellules immunitaires et de leurs cytokines dans la suppression de la repousse des cellules tumorales après irradiation et la perturbation des cellules immunitaires ont inversé l'équilibre post-irradiation.
Dormance cellulaire thumb|redresse=1.5|Mécanismes de la dormance cellulaire. La dormance cellulaire est un autre modèle de dormance tumoraleVera-Ramirez L and Hunter KW. Tumor cell dormancy as an adaptive cell stress response mechanism [version 1; peer review: 4 approved]. F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):2134 (https://doi.org/10.12688/f1000research.12174.1). La dormance cellulaire est caractérisée par trois caractéristiques : (1) une prolifération minimale ; (2) décès minimum ; et (3) la réversibilité. La dormance est omniprésente dans les organismes vivants, notamment les bactéries, les levures, les insectes et les mammifères, comme stratégie de survie contre un environnement détérioré. Au niveau cellulaire, le statut dormant est observé dans les cellules souches tissulaires et dans le cancer. La dormance cellulaire du cancer a principalement été étudiée dans le contexte de récidives tardives, notamment métastasiques, dans lesquelles le microenvironnement du site métastatique joue un rôle critique. Cependant, la dormance cellulaire peut également exister dans les tumeurs se développant au niveau du site primaire ; par exemple, dans les régions hypoxiques. Étant donné que des cellules dormantes existent dans les tumeurs, elles sont probablement résistantes aux thérapies conventionnelles telles que les médicaments anticancéreux et les radiations, qui ciblent les cellules en prolifération active. Plusieurs mécanismes de dormance cellulaire existent.
Matrice extracellulaire et dormance Le microenvironnement du site métastatique dans un organe distant ne devrait pas être le même que celui de la tumeur d'origine, et dans un tel milieu aberrant, les cellules cancéreuses meurent ou deviennent dormantes. La matrice extracellulaire est un facteur microenvironnemental important. Le rapport entre les kinases extracellulaires régulées (ERK) activées et le p38 mitogen-activated protein kinases par fixation à la matrice extracellulaire constitue le commutateur moléculaire de la dormance cellulaire. La prolifération des cellules HEp3 du carcinome épidermoïde humain est régulée par deux voies : (i) l'activation de ERK par le récepteur urokinase (CD87) et l'intégrine α5β1 et ; (ii) suppression de p38MAPK par la fibronectine. Lorsqu'une des voies est altérée, l'équilibre entre ERK et p38MAPK penche du côté de la suppression de la croissance et, par conséquent, les cellules HEp3 deviennent dormantes. En bloquant p38MAPK, les cellules cancéreuses sont extraites de leur dormance et reprennent leur prolifération. Dans le cancer du sein, l'inhibition de l'intégrine β1 induit la dormance in vitro et in vivo. Ainsi, l’interaction entre la matrice extracellulaire et les cellules cancéreuses joue un rôle important dans la dormance cellulaire.
Métastase et dormance